“新药批不出，老药不合法”，美国被迫开启药物评价

本文为同写意约稿，为《美国药物临床有效性评价》系列文章之第一篇，经作者授权独家发布。

大约50年前，美国的医药工业经历了一场空前的大洗礼。FDA开启的‘药物有效性评价’（Drug Efficacy Study Implementation，DESI），历时10年，对大约4000个已经上市的药物进行了药效学评价。

这是一个极为复杂和充满了博弈的过程。作者无力对此次医药史诗性大事件做全面系统的描述，仅想就所见文献和书籍，提取本人能理解的部分，归纳成文，呈现于此，以期对中国轰轰烈烈的仿制药一致性评价有所借鉴。不妥之处，敬请批评或更正。 

美国药物有效性评价究竟是在一个什么背景下开展的呢？

01/ Kefauver-Harris修正案

1961年发生了全球医药史上令人震惊的‘反应停’事件。欧洲和澳大利亚广泛用于孕妇止吐的非处方药‘撒利多胺’造成了12,000多四肢发育缺陷的婴儿悲剧。而撒利多胺在美国的上市申请，却遭到了FDA凯尔西医生的拒绝。FDA和凯尔西医生使美国躲过一场本该发生的灾难。

为了防止类似的灾难发生，美国国会在1962年通过了FD&C修正案，也称之为Kefauver-Harris修正案。该法案大幅度提高了药物申请的标准，在1938年FD&C要求上市药物在事先必须经过FDA的安全审查外，加入了新药申请NDA必须经过有效性审查的要求。

在随后的1963年，FDA又颁布了针对药物研究和开发的‘调查性新药申请’IND法规。这部法律是现代医药史上的里程碑，它不仅改变了整个制药工业，甚至改变了人们对药物的认识。后来这部法律成了全球药物监管跟随和模仿的对象。

但是，也是由于这部法律，使得药物的研究，制造和销售突然变得异常复杂，在随后的10年中，使美国制药陷入了前所未有的困境。

下表简单列出1962年法律相对于1938年FD&C 《联邦食品，药品和化妆品法案》）的主要变化。

02/ 美国制药的困境

从1959年开始，美国著名政治家Kefauver议员就在国会听证中向美国制药工业发难。指责制药商通过专利和价格垄断，造成药价飞涨，把美国制药业描述成一个不负责任，唯利是图的行业。

1962年的‘反应停’事件和该事件前后屡屡发生的医药事故和药物质量丑闻，使得公众越来越担心上市药物对公众的伤害。鉴于Kefauver的影响力和听证话题的敏感性，使得Kefauver听证的收视和收听率达到了3000万之众。

美国制药工业一方面药面对公众的谴责和怀疑，另一方面又要面对FDA和1962年的严格法律。由于上市标准的改变，使得新药申请一时间变的无比复杂和漫长。

做药的不知道该进行哪些实验，该提交哪些文件，某些FDA审查员也说不清‘安全+有效’究竟是什么。拖延，积压，和混乱就是当时美国药企研发和药物审批确切状态，整个美国制药业进入了寒冬。

很长一段时间，没有人申请IND。药物审批所花费的时间，漫长而不可预知。。。。

图-1，1962年Kefauver -Harris修正案通过后新药审查用时变化：

 资料来源： 《Reputation and Power》 2010

图中可见，从1962年开始，新药平均审批时间从12个月增加到了24个月。

03/FDA 的困境，‘老药堰塞湖’

除了新药审批变得复杂，批准时间延长，上市新药数量下降之外，摆在FDA面前最富有争议的问题是：FDA究竟该如何处理1938-1962年间已经上市的药物？这部分药物占当时上市药物数量的80%，而且都是按照1938年FD&C批准的，都没有经过‘有效性’审查！美国文献中习惯把1938-1962年上市的药物称为‘Pre-1962 drugs’。

按照1962年FD&C修正案，国会把如何处理这些‘老药’的责任推给了FDA，原法案是这样指示的：“FDA负责对1938-1962年上市的药物进行追溯性药效学评价”。（“….the FDA conduct a retrospective evaluation of the effectiveness of drugs approved for safety –but not for effectiveness—between 1938 and 1962…..”）但是，谁来做？怎么做？都没有明确的法律和法规条款说明。‘新法律’如何解决‘老问题’成了烫手的山芋。

“新药批不出，老药不合法”就是1960年-1970年美国医药市场真实的写照！

很显然，‘老药堰塞湖’的问题不解决，1962年的新法律就不能实施。一段时间内，美国制药协会PMA和美国医学会AMA经常用Pre-1962 drugs给FDA施压，要求FDA尽快就Pre-1962 drugs给出答案。并以此质疑1962年FD&C修正案的科学性和可行性。

卡彭特教授在《威望与权力》一书中这样描写当时的情形的：“撒利多胺事件后，美国制药协会PMA和美国医学会AMA成了最大的利益损失者。从1960s-1970s，大多数制药商在从‘撒利多胺事件’中舔口疗伤。

由于药物价格和药物质量的问题，在那个时期，制药商的整体形象是比较差的……PMA和AMA结盟向FDA反击……诋毁，找茬，污蔑……想方设法损坏FDA的形象。他们联合‘美国消费者权益’组织，攻击FDA药物申请案积压，审查滞后（Drug Lag）。1963年，PMA和AMA不断发表文章和讲演，要求废除1962年FD&C……”

就在制药工业和FDA一头雾水，面对‘老药堰塞湖’一筹莫展的时候，美国政府在1965年提出社保改革。社保改革的主要内容之一，就是医保改革（Medicare 和 Medicaid），由政府出钱为低收入者购买医疗保险。医保改革要求廉价和有效的药物市场。解决‘老药堰塞湖’迫在眉睫！

综上所述，美国1966年的药物有效性评价DESI，实际上是在各种复杂的科学因素，经济因素和政治因素的压力下被迫展开的。

孟八一

军事医学科学院，药物化学硕士，美国纽约市立大学，计算机硕士

2015年，从华邦制药有限公司退休；曾在美国纽约市政府供职，任计算机程序员；出国深造前，于中国专利代理（香港）有限公司，专利代理人。

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