写意报告丨降糖药物早期临床研究开发
同写意论坛活动预告
第85期—“非常4+7”仿制药大变局下的研发重构（北京，1.18）
第86期—医药项目合作与投资并购专家之路（杭州，3.8-10）
第87期—口服固体制剂单元操作技术（南京，3.13-14）
第88期—新药中美双报之药学研究和临床用药生产（上海，3.29-30）
本文是根据侯杰老师在同写意论坛第84期活动“新药中美双报之临床研究峰会”中的报告整理而成。文章从降糖药物种类及特点、安全性监查及管理、PK/PD设计考量以及实验室PD指标的检测等几方面阐述如何进行降糖药物早期临床研究。
整理丨意药同萌 @阿斌
编辑丨同写意 @annie
侯杰老师在同写意论坛第84期活动中作报告
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现有的降糖药物种类及特征
临床上降糖药物的种类繁多，包括口服类降糖药和注射类降糖药，各类型药物的特点见表1。
糖尿病分型为1型糖尿病、2型糖尿病、某些特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。
1型糖尿病绝对缺乏胰岛素，依赖胰岛素治疗；
2型糖尿病为胰岛素相对不足，多以胰岛素抵抗为特征，是最常见的糖尿病类型，其药物治疗手段包括刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加外周器官对的胰岛素敏感性，减少胃肠道的糖吸收，促进葡萄糖排出，补充胰岛素等。
医生通常根据疾病类型、年龄、基础病情等个体特征进行用药。
表1 降糖药物种类及特点
/02/
降糖药物安全监查与管理
对于创新药物的临床研究尤其是首次人体试验，要重视数据采集及安全监查，制定药物安全监查计划、详细考量日常监查的内容。
在CFDA（NMPA）实施新药临床试验申请备案制以及药物临床试验伦理审查前置的法规下，为保证对研究者的把控以及申办方与CRO具备对安全监查及数据分析的能力，在一些药物临床试验（见表2）要求设立一个数据与安全监查委员会（DMSB）。
DMSB的责任包括文件审查（方案、知情同意、安全监查计划等），试验流程评估，试验外部因素的考量（是否出现更好的治疗手段等）等。在首次人体爬坡试验，DMSB需重点评估剂量递增的原则。
表2 要求设立DMSB的临床试验
临床试验中药物安全监查成员包括申办方、研究者、伦理委员会、DSMB、药品监管机构、医学团体及患者。
申办方作为主体责任方，成员间要及时沟通药物安全信息，对安全性问题总结成核心安全信息文件（Core Safety Information，CSI），向药品监管部门汇报安全性信息。
/03/
降糖药物临床试验的
安全性关注点
药物安全性的评估要参考药品说明书、FDA有关这类药物安全性的交流（2015-2017年间），要知晓药物治疗剂量下可能出现的不良反应、警示、预防措施以及心脏毒性等。
糖尿病药物的主要安全性担忧见表3。需要重点关注的是低血糖反应（儿童与老年人）与长期心脏安全性。
表3 降糖药物的主要安全性担忧
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心血管安全性评价及监测
药品监管部门对治疗2型糖尿病药物的心脏安全性非常关注。
中国和美国都有关于临床前和临床（ICH E14）心脏毒性的技术指南，FDA要求用于治疗2型糖尿病的药物批准前及批准后要开展心脏安全性研究。
根据FDA要求已完成或正开展的17个共14万患者参加的大型临床研究显示有些试验增加心衰与死亡，有些试验改善心脏事件。
临床设计方面，心脏安全性评估要从药物的类型、生物标志物、受试者人群（选择真实世界中需要治疗的，特别是有心脏疾病高风险的病人、老年病人、肾功能受损的病人）、试验设计及流程（关注心血管死亡，心血管事件的增加或者急性冠脉综合征，急性血流重建等心脏不良事件）、数据收集及处理、统计分析及评估等方面考虑。
此外要重视临床前心脏毒性数据，进行临床前与临床药理学转化衔接。
如果在临床前发现QT延长，可以在I期临床试验特别是单次剂量爬坡试验考虑开展加强QT研究（IQT），判断早期人体临床试验是否出现QT延长，这对后期试验非常有益。
对于儿童/青少年的心脏毒性至少需监测一年，特殊作用机制的药物需要两年。心脏毒性指标除了QT延长，还有血压升高、体液潴留、心功能变化等。
心脏指标的结果要综合分析，对于已知类型的药物主要从文献报告、临床前数据、临床心脏指标变化以及meta分析角度着手。
/05/
PK/PD试验设计及实验室检测
血药浓度与药理学/药效学指标（如血糖、胰岛素、QT时长等）相关联的研究称为PK/PD研究。
PK/PD的研究有利于给药方案的设计，确定有效剂量与毒性剂量的间距，把控安全性。
PK/PD研究设计要模拟临床实践，要点包括确定目标用药人群、选择具有代表性的受试者（人体生物学特征、种族、伴随疾病、病程及程度）、均衡分组（治疗前用药情况、治疗前基线及人体生物学特征）、考虑受试者的其它情况（适合单药治疗或联合治疗，是否需要药物洗脱，饮食和运动习惯）。
试验设计要考虑安慰剂的合理使用，在临床II或III期要求安慰剂对照；
超过三个月的单药治疗安慰剂对照试验，允许糖尿病早期患者参加；
安慰剂使用最长不得超过6个月；
有安慰剂对照的试验，受试者糖化血红蛋白基线要相对较低。
补救治疗在临床研究设计中也需考虑，当受试者因血糖持续升高达到预设标准或不耐受退出，这时要开始补救治疗。
接受补救疗法的受试者需随访至试验结束，该数据也是判断药效的证据之一。除了试验设计外，实验室检测的流程设计也很重要。
血糖与胰岛素是主要药效指标，这两个指标取样后如果没有及时送样检测，结果会明显偏低，最终影响有效性的评价。
同筑技术人生路，写意中国新药魂。
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