写意人物｜徐霆，疾风起，激流进，赴港IPO背后的创业十载！
撰文 / 同写意 @圆宝君
编辑 / 同写意 @Jingyu
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十年创业，从“康凝“说起
2008年，国内新一波生物医药创业热潮蔚然成风，一大批留学科学家纷纷响应国家号召，如候鸟迁徙般回归祖国怀抱。2009年四月，从美国马萨诸塞州落地中国苏州，创办康宁杰瑞的徐霆便是其中一员。
回国前，远在大洋彼岸的徐霆，正在美国Biogen公司从事凝血因子相关的研究。空闲时候，每日阅读BioCentury和BioWorld，浏览美国初创公司网站成了读书打工以来延续的爱好。
恰逢那段时间，国内因多起输血引起艾滋病传播事件频发，便禁止了血液制品的进口。带来的严重影响是，血友病药物中血浆提取的凝血VIII因子和IX因子，重组替代的VIII因子和IX因子也被视为等同的血液制品禁止输华。
血友病虽然被视为罕见病，但患者群体相对庞大，其中A型血友病占80%~85%，其体内正是缺少凝血因子VIII。Biogen公司作为血友病领域全球市场的重要玩家，旗下有多款重磅药物上市，长效血友病药物Alprolix（B型血友病）和Eloctate（A型血友病）便是其中代表。
“当时回国的想法很简单，国内血友病患者无药可用，用当时掌握的技术，可以把重组凝血Ⅷ因子做出来，弥补这个重大的用药缺口”，徐霆告诉圆宝君，“康宁”意味为“康凝”，从公司命名中可见回国初衷。
康宁杰瑞是徐霆博士创业的首次试水，虽然后来其常笑称当时回国只是抱着试试看的心态。但早在回国之前，徐霆已先后在 Archemix、 Serono 和Biogen公司担任研发要职，从2003年加入Archemix，经历了初创公司从3-4人到完成第一轮1亿美元的融资，再到在Serono 和 Biogen这样成熟的生物技术大公司，担任首席科学家等职位，有机会看到国外研发体系的建立，学到了Biotech如何运作，对药物研发流程开始有了整体概念。创业的萌芽早已种在心中，也成了创业偶然中必然的“内核”。
但理想丰满，现实很骨感。2009年在那个特殊的时代转折点上，有雄心勃勃还不够，创业的担子并不好挑。彼时，国内大部分的制药企业都以仿制药为主，核心专利药、医疗设备多被国外公司垄断，很少有VC投资生物技术公司，政府支持也还远远不够，国内医药环境整体并不理想。
但当时最大的问题还是审评审批的环境，徐霆告诉笔者，”那时一个临床批件等2年以上时间很正常，这对于初创公司来说都是要命的事“。
在这样的环境下，重组凝血VIII因子在康宁杰瑞做了一年多，便很难维持下去。找不到投资，为了“活下去”，徐霆便把Ⅷ因子项目忍痛转让给了正大天晴，不过好在VIII因子的工艺也基本打通，如今这个产品也快申报上市，始终是圆了当时回国的一个初衷。回忆过往，徐霆颇有感慨。
赶上热潮，贡献生物类似药的“半壁江山”？
时间拨回2005年，那一年《生物类似药指南》在欧洲正式生效。之后数年，多个生物类似药如雨后春笋般开始在欧洲乃至全球市场相继获批。
当时还在美国的徐霆发现，欧美和韩国都在谈生物类似药，第一批大的药，比如生长激素，胰岛素，EPO的专利已经过期；剩下的多个重磅单抗药物，如美罗华，赫赛汀也即将过期。同时特效大分子药物昂贵的价格在全球都给支付体系带来巨大压力，开发生物类似物成了一股新的热潮。
但回到国内，当时的制药行业还是化药仿制的天下，做生物药的企业不多。徐霆兴奋的告诉笔者，当时是一个很好的机遇。国内做单抗的生物企业主要面临两个问题，第一，如何用真核细胞表达抗体，第二，如何大规模生产。而康宁杰瑞通过VIII因子的研发已经初步完成平台搭建，所以做生物类似物，特别是单抗类似物成了康宁杰瑞新的转折。
2015年，汤森路透发布当年《中国生物类似药发展报告》，康宁杰瑞以28个生物类似药产品线的成绩远远甩开第二名的10个产品线，在中国生物药公司中遥遥领先。
回望近十年的产品管线变化，尤其是在生物类似药领域，民间有种说法，国内近1/3的生物类似物都出自康宁杰瑞团队。在谈到如何看待贡献生物类似药这半壁江山的“伟绩”时，徐霆博士表现得很是谦逊和冷静：
“其实半壁江山这种说法有些夸张，我们只是打通了前期的工艺，或者是做了一个细胞株。所有单抗都差不多，关键怎么做到类似，限于当时没有能力独立完成，所以合作成了最好的方式”。
不过，回国十年，徐霆博士带领团队建立了多个具有自主知识产权的蛋白质和抗体工程化的技术平台，并获得多项国际专利。基于这些平台，康宁杰瑞已经完成了多个生物大分子药物的研究与开发，其中包括大约 30 项生物类似药和 20 项创新生物药，可谓成绩斐然。
提前布局，预见创新生物药光芒
疾风起，激流进，徐霆预见到中国生物创新药的风向正在疾步迁移。
时间来到2016年，康宁杰瑞对外宣布计划募资20亿元成立全资子公司江苏康宁杰瑞，专注新一代创新生物药的开发。
如今来看，3年时间，江苏康宁杰瑞已经构建了丰富的抗肿瘤产品管线，有望最快实现商业化的PD-L1靶点单抗KN035已在III期临床研究；PD-L1-CTLA-4双抗KN046、Her2受体双表位双抗KN026也相继进入临床Ⅱ期研究阶段。
其实行业对于早期康宁杰瑞的标签多为技术输出型的公司，但是近年来，快速的策略调整和临床推进，引起行业及笔者极大兴趣。
徐霆表示，一直想做创新药，但要考虑的是前期是让公司活下来并成长，只要不死一切都还有机会。所以当初康宁杰瑞的定位就不是一直做类似物，虽然类似物也是不错的方向。
之所以现在临床开发速度快，是因为去年建立了专门的临床运营和医学团队。以前是1个药做1个适应症，而现在是1个药做多个适应症，临床开发变成一个长久持续发现的过程。之所以没有选择外包，是由于只有越深入的研究，对一个产品才会越理解，对业内KOL也会越熟悉，如此才能增加项目成功的概率。
在国内临床资源缺乏的当下，如何打动临床PI开发自己的项目并非易事，徐霆也就此分享了团队一路以来的探索的心得。
以PD-L1/CTLA-4双抗为例，徐霆说道，刚开始很难，因为很多人，包括CDE会担心CTLA-4毒性问题，那我们就从澳大利亚先做，证明没有毒性之后再回国开展临床。国内很多临床大专家都具有国际水平，定位自主研发，有全球知识产权，开展全球临床试验，才能打动PI，愿意合作开发你的项目。
徐霆还强调，做创新药不走出去肯定不行。百济神州的BTK抑制剂就做了一个很好的榜样，很了不起。其实如国产PD-1等生物药也是如此，只要在国内有真实的高质量的临床数据，再通过一些桥接，完全可以进入美国市场。
双抗过“热“，寻找下一个增长点
撕掉了生物类似药的标签，双抗是如今行业对江苏康宁杰瑞新的定位。说来也是，毕竟在目前公布的8个在研项目中，有6个都是关于双特异性抗体，这其中就包括备受行业瞩目的PD-L1-CTLA-4双抗KN046。将研发重心放在双抗药品让康宁杰瑞在同质化的竞争市场更突出其差异性。
身处双抗领域第一梯队的康宁杰瑞，徐霆博士表示双抗产品的研发定位必须有效把控风险。目前，康宁杰瑞在研项目中HER2双抗，PD-L1/CTLA-4双抗均是机制相对更清晰、安全性更高的双抗设计。
康宁杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）作用机制
在谈到选择什么样的靶点组合，徐霆表示“这是非常难的问题”，自己不知道，估计也没有人知道。因为靶点之间要有协同性，关键目前的难点是在体外实验的结果转化到人身上可能完全不一样。另外抗体或免疫治疗不像化疗和靶向药，一上人体就知道是否有效，抗体和免疫治疗有时需要通过大量的人群才能知道结果，所以风险很大。
其补充道，康宁杰瑞现有产品管线中也有其他双抗，但多处于临床前，没有快速推进，主要还是因为机制的问题。比如把激活性抗体和抑制性抗体做成双抗，这些有一定理论基础，但是免疫系统很复杂，能否解决问题，这个在前期是很难判断的，真正得到验证可能要到二三期。
在谈到如今双抗是否过热话题时，徐霆表示出深思，其实很多概念或是资本及行业炒出来的，双抗并不是一个新鲜的事，60年代就有人开始相关研究。双抗与单抗没有本质差别，特别是工艺打通之后谁都可以做。目前看双抗领域也没有太多核心生物学的突破，只是现在对结构理解的多了，虽说壁垒比单抗高一些，但是做的人一多也就没有壁垒了。
双抗虽然如今看来前景很美，但风险较大。IX因子和X因子双抗来替代VIII因子是一个好的思路。Genentech用抗体替代FGF2受体里面一个架构蛋白的设计，值得关注。神经系统退行性疾病将来是个大问题，如何穿透血脑屏障，可以利用双抗来解决，一端解决血脑屏障的问题，一段解决功能性问题。行业一个阶段会有一个热点，周而复始。康宁杰瑞也在加强团队研发实力与对外合作能力，积极寻找下一个增长点。
赴港IPO，开启一种新的尝试
后记
“眼光独到，未雨绸缪，顺势而下”，这是笔者在采访过程中对徐霆博士的直观感受，每代海归创业家的特质因行业大环境各不相同，以十年为一个节点，如今以Biosimilar和Fast follow创业的路径早已不再适用当下，采访的最后，笔者请教徐霆博士，这位创业科学家“老兵”留下以下几句创业箴言，供行业交流。
第一，千万不要为了创业而创业，要明确创业的目的是什么，如何解决别人解决不了的问题。第二，有没有能力让别人相信你能做这个事。第三，抓住趋势，如果抓不住大趋势，那么就要在某一小趋势上走在前列。
康宁杰瑞上市前徐霆博士接受同写意专访