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生物科技的下个10年:RNA药物“王者归来”
引言
今年9月份的药品集采中,降脂药物阿托伐他汀竞争激烈。未中标药企就地解散销售队伍的消息震动业界。
试想,如果有一天,病人只需要每半年打一针,既不需要吃药,也不需要节食,就能维持正常的体重和血脂。到那一天,现有的降脂药物可能被淘汰,那又将是怎样一番景象。随着RNA药物Inclisiran三期临床的成功,这一天也许就在眼前了。
Inclisiran是由Alnylam开发后转让给The Medicines Company的一款靶向PCSK9的小干扰核酸(siRNA)药物。PCSK9是人体变异自证的降脂靶点,已有两款单抗药物批准上市。单抗药物主要是通过抑制PCSK9蛋白与肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合发挥降脂作用,需要每月注射;而Inclisiran直接降解PCSK9的信使RNA,抑制PCSK9蛋白合成,只需每半年注射一次。多个临床试验表明,Inclisiran降脂效果优于单抗,且副作用与安慰剂相当(1)。其疗效和安全性如果在大规模人群中得到验证,极有可能带来降脂的革命性疗法,甚至实现在健康人群中模拟PCSK9变异,预防与高血脂相关的慢性疾病。正是如此,诺华先下手为强,已于11月25日宣布97亿美元并购The Medicines Company,将Inclisiran纳入囊中。
早在2018年8月,FDA就批准了第一个siRNA药物Patisiran,用于治疗神经退行性疾病hATTR变性;2019年11月20日,又批准了用于治疗急性肝卟啉症(AHP)的第二个siRNA药物Givosiran。他们都是由Alnylam的siRNA技术平台研发成功的罕见病药物。使用脂质纳米颗粒(LNP)技术递送的Patisiran副作用比较明显,注射前需要使用抗组胺药物和激素预防过敏反应。Givosiran和Inclisiran使用的则是更加安全的GalNAc偶联技术。
Inclisiran如果最终获批,标志着siRNA药物进入对安全性要求高,但市场更大的慢病领域。命运多舛的RNA药物将真正迎来“王者归来”的高光时刻。
RNA药物的发展历程
先前成立的,拥有大量专利的siRNA生物科技公司Alnylam和Sirna迅速成为跨国公司眼里的香饽饽。siRNA药物的第一次繁荣在2006年达到高潮:当年的诺贝尔生理或医学奖颁给了发现RNAi的Fire和Mello;默沙东用11亿美金收购了Sirna;武田,罗氏和诺华纷纷与Alnylam签署巨额合同。
1990年8月份,美国Colorado大学和麻省总医院的科学家分别在Science和Nature发表文章,显示通过体外进化和筛选,可以得到与目标分子紧密结合的RNA分子,亲合力和特异性与单抗相当(9,10)。
第四,一个mRNA药物可以同时表达多种蛋白,这为多价疫苗,比如肿瘤个性化疫苗,以及多蛋白联合用药提供了独特的便利性。这个特点甚至可以用来设计自我复制的mRNA药物组合,也就是靶点mRNA加全套复制蛋白的mRNA。受制于递送效率, mRNA分子只有极少(0.01%)能成功进入细胞质并表达蛋白,因此需要大剂量给药,带来副作用。药物自我复制的功能有望帮助降低给药剂量。
推动RNA药物发展的关键技术
让人意外的是,通过偶联技术,RNA药物进入细胞后经常没有功能。研究发现,主要是因为RNA分子通过内吞进入细胞后,被“卡”在内吞小体内,只有约0.01%的分子能够逃逸进入细胞质发挥功能。因此,内吞小体逃逸(endosome escape)成为偶联给药的限速步骤。为了解决这个问题,Arrowhead的科学家做了一个非常有意思的尝试。他们在递送抗乙肝RNAi偶联药物时,同时给予一种从蜜蜂毒素中分离的,可以裂解内吞体膜的多肽melittin,大大提高了RNA分子逃逸的比例。十分遗憾,可能是内吞体的正常功能受到影响,melittin也带来了不可耐受的毒性,Arrowhead停止了三个乙肝项目的临床开发。
RNA药物的未来发展方向
结语
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