瑞德西韦临床研究，存在失败风险！
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专家审核 / 申立军博士，HLT首席生物统计学家
编审 / @江河，同写意首席编审
在这次抗击新冠病毒疫情的战役中，瑞德西韦的临床研究举世瞩目。临床试验的结果什时候能够公布，“人民的希望究竟”离我们还有多远？
科技部生物中心主任张新民15日在国务院联防联控机制新闻发布会上介绍称，由美国公司研制的瑞德西韦正在湖北11家医疗机构进行临床试验。目前，共有168例重症病人和17例轻症病人正在进行瑞德西韦的临床试验，期待早日得到临床试验结果。
被称为抗新冠肺炎用药“人民的希望”的临床结果似乎不久就会看到希望，然而情况未必如此！
2月19日，微信公众号“全球医生组织”发布观点文章“抗病毒明星药瑞德西韦临床试验可能面临‘流产’”。
一天前，2月18日，华尔街日报独家报道吉利德的抗病毒新药临床试验因缺乏合格受试者进展减慢。明星抗病毒药“瑞德西韦”(Remdesivir）的临床试验招募受试患者入组条件是“在30天内患者必须没有接受过其他药物治疗”。这让绝大多数患者被排除在候选入组队列之外。
当日，美中药源发布题为“三期临床失败原因”的文章，文中讲到，“报以最大希望的瑞得西韦试验招募并不顺利。这里面问题和其它三期失败主要原因还是同一个，核心问题还是我们对这个产品了解太少。针对新冠病毒目前这个药物只有一个公开发表的细胞学数据，尚无交叉验证。别说一个细胞数据，就是二期临床如果别无分店、没有其他人重复都不能全信。从已知数据看这个药物即使有效也不会有特效、最可能在某个特定人群有一定疗效。但这个药物的有效剂量、对不同阶段新冠患者发病过程的影响等重要性质还缺少直接、间接数据，所以临床设计不得已要加入多种限制以保证背景相对干净、希望需要睁大眼睛才能看到的有限疗效信号不被错过。虽然新冠这样严重紧急疾病可以容忍更多不确定性，但是不确定性也不可避免地令这个药在三期自缚手脚、动了患者招募这个当今世界三期临床头号杀手的奶酪。”
瑞德西韦临床研究有没有风险呢？
存在哪些风险？
最大的风险就是受试者招募难。前不久我们看到，为了让更多的患者能够用上受试药物，试验方案从试药组/安慰剂组1：1调整为2:1，瑞德西韦应该是病人争先恐后的入组才对啊，怎么会存在招募困难呢？
这还得要先分析瑞德西韦的临床研究方案。
从公布的瑞德西韦的临床研究方案看，这个临床试验由两个研究组成，一个是针对轻症的临床研究，一个是针对重症的临床研究。
来看一下入排标准。要求确诊新冠病毒感染的患者，CT显示有肺部损伤，发病病程小于或等于8天（重症为12天）。同时，患者在入组前30天未接受过其它针对本疾病的治疗。重症方案的入排标准与轻症方案的入排标准很相似，最重要的区别是重症患者有至少轻度的ARDS（PaO2/FiO2≤300mmHg或血氧饱和度≤94%），其他的方面几乎没有区别。
这一方案设计中有点小小的瑕疵
轻症患者的排除标准有一条是血氧饱和度＜94%或PaO2/FiO2≤300毫米汞柱，那么血氧饱和度=94%或94%或PaO2/FiO2=300mmHg是可以入到轻症的。但重症方案的入选标准是血氧饱和度≤94%或PaO2/FiO2≤300mmHg，那么血氧饱和度=94%或94%或PaO2/FiO2=300mmHg的情况下，也可以入组重症方案了。所以，患者能否入组重症的方案，应该确定清楚，最好还要别的指标。
同时，对入组前30天未接受过其它针对本疾病的治疗，这个定义应该细化一些。维生素C是否算针对本疾病的治疗呢？用过中药算不算接受过其它针对本疾病的治疗？要知道，现在新冠肺炎普遍要求服用中药。所以，入组条件的限制可能会导致入组困难。
一方面对于轻症患者而言，起病比较隐匿，8天内不一定能够得到确诊，确诊了也不一定有肺损伤，另一方面起病后往往会使用不同的药品，甚至是不可能不使用其他药物。这样使得入组变得很困难，其中轻症患者的入选更为困难。
从产品的抗病毒作用机理来看，对早期和轻症患者的疗效应该更好。因为对于重症患者而言，体内已经发生了急性的炎症反应，这种急性炎症反应可以清除大部分的病毒。此时病毒感染本身已经不是治疗的重点，而对抗相应的炎症反应才是重点。
所以，同治疗流感的奥司他韦一样，应该是在症状初起的时候有用，而一旦进入强烈炎症反应阶段了，疗效就有限了。本临床研究设计了两套方案，实际上对轻症的疗效才是最值得期许的。但是轻症的患者，却也是最难入组的。
其次，缺少二期的剂量探索带来研究失败的风险
首先，这个产品本身是针对埃博拉病毒感染的抗病毒产品，已经完成了一期和二期的临床研究。虽然一期的研究结果可以采用，但既往二期用于埃博拉病毒感染的研究，不能用于支持三期的新冠病毒的临床研究。所以，这个研究是在没有二期临床研究支持的前提下开展的三期研究，也就是没有二期的剂量探索过程和疗效方面的探索，直接开始验证性的研究。这样的研究风险是很大的。
例如，直接进入确证性临床，可能会有以下风险：
1. 安全性风险，虽然有效，但毒性太大。2. 最优剂量难确定。瑞德西韦安全性应该没问题，但抗Ebola的剂量是否合适新冠？3. 只有一个体外抑制病毒的证据（最多算POM），在人体上是否有效非常不确定。4. 直接3期也违反投资的原则，不太确定时应小投，只有比较确定，已有初步疗效再3期大投入才合适。
第三，试验准备不充分的风险
这个研究的研究计划的确立、方案设计、知情同意书的设计、IND的申报、伦理的批准、遗传办的批准等，是在十几天内完成的。一方面各种文件和临床研究药品等研究条件没有经过充足的准备，另一方面各种的批准过程也太快。这短短的时间内，研究者手册、方案、知情同意书等资料的翻译都是需要时间的，也需要对这些文件进行质量控制，这些是否都做到位了，也是一个问题。
第四，不能在疫情期发挥治疗药物作用
由于入组的困难和双盲设计的局限，当这个药品做完临床研究的时候，可能疫情也结束了。如果这样，就违背了这个临床研究的初衷。各部门承担各种风险，通力合作，加快审批速度，就是为了让这个产品能够在这场疫情阻击战中发挥作用，但如果药品的批准在疫情控制以后，就失去了原来的初衷了。
随机对照的双盲试验一直是药物临床疗效判断的金标准，然而在重大疫情快速爆发的时间窗口内，这样的试验设计可能会导致上述入组困难等种种调整导致临床试验失败，同时如果药物确实有效的话也不能让大部分病人用得上。对于一些没有有效治疗药物的肿瘤疾病，往往可以接受开放研究的设计。这次的新冠病毒感染，也同样没有有效的治疗药物，是否可以考虑开放的设计呢？通过开放研究的设计，进行有条件的批准，可以迅速满足临床需要，不也很好吗？
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