写意人物丨周国瑛：新一代溶瘤病毒疗法引领者！
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采访 / @不器
整理 / @不器
编辑 / @西米
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2015年，美国FDA批准T-Vec上市，这让肿瘤治疗乃至生物医药产业迎来新的转折。自此之后，更多的人首次听到了“溶瘤病毒”和“周国瑛”的故事。
这个新开辟的战场上，如果说周国瑛不是打响了“第一枪”，那么她一定可以担得起“吹响冲锋号”的角色。因为首创溶瘤疱疹病毒的肿瘤靶向基因治疗，周国瑛被国际同行视作溶瘤病毒的奠基人。甚至T-Vec的研发，都建立在周国瑛团队的原创骨架上。2015年，周国瑛牵头成立深圳罗兹曼国际转化医学研究院，目标直指大湾区生物医药的产学研结合与转化。2019年底，“罗兹曼大湾区生物医药基地”也正式启用。
为什么说溶瘤病毒是“偶然”发现的产物？这种机制会改变人类对抗肿瘤的局势吗？我们还能在肿瘤治疗上做些什么？深圳罗兹曼国际转化医学研究院成立至今，引进了哪些项目？对于亦诺微来说，怎样才能做到后来者居上？在大湾区，生物医药还有哪些可能？湾区写意带着这些问题，专访了这位深耕疱疹病毒的科学家、亦诺微CEO和研究院院长周国瑛。
“偶遇”溶瘤病毒
湾区写意：作为国际上公认为单纯疱疹病毒（HSV）靶向肿瘤免疫治疗研究的重要奠基人，当时是什么机遇和原因让您在溶瘤病毒这个方向深耕？
周:无论是在中科院上海生化所，还是后来去了芝加哥大学，我其实一直都在病毒领域做研究，只不过细分方向是从开始的植物病毒、动物病毒逐渐转到医学病毒。
病毒领域，通常要解决的问题是有无疫苗或者抗体。为此，研究就需要围绕病毒与宿主的关系来进行。不过这里有一个值得注意的现象是，病毒来了之后，沿着开发疫苗或者抗体的道路走，都不是那么容易的——你会发现在病毒学领域做疫苗或者抗体药物，成功的概率不大。
但即使如此，过去我们做了几十年的研究，拿到关于病毒和宿主之间的研究结果，实际上非常有意义。除发表论文之外，对于成果转化上是否有些帮助呢？正是由于几十年的科研积累，我们才发现了溶瘤病毒。
我们最初的目标不是计划研发溶瘤病毒，而是研究病毒与宿主的互相作用。这个过程积累很多科学发现，也积累成百上千个各种各样的重组病毒，而溶瘤病毒只是其中一个偶然的发现。1990年，当时研究发现，经过重组后的病毒在正常细胞里复制能力非常低，却可以在肿瘤细胞中表现很活跃的复制能力，这才启发我们思考用病毒来抗肿瘤的可行性。
湾区写意： 当时有没有遇到什么瓶颈？例如，HSV是最易侵犯人的一种病毒，而且终身潜伏，如何确保它的安全性？
周:从1990年首次发现疱疹病毒经过重组改造可以用来作为肿瘤治疗的溶瘤病毒，到2015年美国FDA正式批准上市的T-VEC，期间长达整整25年。一辈子做基础理论研究的人，其实是很难从工业化的角度去思考成果转化的问题，思路和理念完全不同。所以，关于溶瘤病毒最初的专利文章等成果并不具备成药性。
首先，作为一个药，安全性是一个最重要的因素。无论是溶瘤病毒还是其他的药物，往成药的方向走，就必须考虑到这个药将来一定是给病人用的。那么作为溶瘤病毒，一种活的病毒，病人愿不愿意用？用的时候医生、护士、病人会不会受到感染？感染后果怎么样？除了安全，这里面还有一个伦理问题，成为溶瘤病毒研发很多年来的一个很大障碍。
所以再倒推回来，我们在选择病毒的时候是有讲究的，肯定是要选择一些非常安全的病毒。所谓的“安全”是指，即使是野生病毒，如果我没有对它做任何改造，它也是相对安全的。从这个角度去看，HSV-1这种病毒正好符合我们的诉求。
有流行病学调查显示，美国成年人群感染单纯疱疹病毒一型（HSV-1）的比例为50%-80%。虽然是终身潜伏，但大部分情况下病毒发作的后果也仅是在嘴唇上长出疱疹。这样的病毒本身就比较安全，更何况将其进行重组编辑后，它的副作用也就更低了。从安全性来讲，在所有的溶瘤病毒里，HSV-1是全世界公认最安全的。
至于用其他的病毒，也是相似的道理。通过改造使其变得更加安全，这才是我们对待溶瘤病毒的合理思路，而不能因噎废食。
一针“强心剂”
湾区写意： 2015年溶瘤病毒T-Vec获FDA批准上市，随后得到广泛应用；但2005年，我国批准上市的重组人5型腺病毒注射液（安科瑞），市场反馈却不佳。您是如何看待这两个节点的？安科瑞此前未能取得市场上的成功，您觉得有哪些因素？
周:当时溶瘤病毒作为抗癌药物，面临几个挑战：一是病毒注射后是不是很快会产生中和抗体而削弱药；二是与当时国内的药品注册监管环境有关，专家和临床医生对于溶瘤病毒的研究和认识，整体还不一致；三是上述提到的医院、病人对注射病毒的接受程度等，也有一定影响。
所以回看2015年10月，FDA率先批准T-Vec上市，这才给溶瘤病毒的药物研发打了一针“强心剂”。此后，全球各种各样的溶瘤病毒项目就开始多了起来，行业对它的认识也逐渐加深。
湾区写意： 溶瘤病毒治疗既可以静脉注射，也可以瘤内注射；既针对原发肿瘤，也能控制转移性肿瘤。但目前溶瘤病毒多以瘤内注射为主，治疗领域有限，其中突破的难点在哪？
周:从溶瘤病毒的特性来说，它在肿瘤细胞里的复制能力极强，非常适合瘤内注射。另一方面，溶瘤病毒不长眼睛，虽然进入正常细胞后复制能力很低，但毕竟也会产生一定的微环境影响，例如细胞因子风暴等，将这些副作用限制在肿瘤细胞内更安全。
此外，溶瘤病毒静脉注射会容易产生中和抗体，影响后续的药效。瘤内注射恰恰相反，不仅不用担心产生耐药之类的问题，还可以激发肿瘤微环境的免疫应答，集中火力迅速消灭肿瘤。
不过问题也来了：对于那些晚期、已经转移到全身的肿瘤，瘤内注射没法打，这个时候怎么办？所以，静脉注射的溶瘤病毒研发一定是必要的，实际上目前行业对于瘤内注射的研究越来越多了，下一步怎么解决中和抗体的问题与系统注射带来的安全性等问题，将是一个重要的发展方向。
在我看来，瘤内注射和静脉注射是相辅相成的，不能够互相取代。
突破口：产学研结合
周:溶瘤病毒的研发本身门槛很高，需要背后非常多的基础科研作支撑，每一个溶瘤病毒有它的生物学机制的特殊性。
在研发溶瘤病毒时，最重要的怎么样改造这个病毒，背后可能需要几十年的积累，才能设计如何重组改造病毒的基因。从外延上说，溶瘤病毒和免疫治疗的药物一起联用，也会涉及系列的具体问题，这是必须建立在你对病毒学有足够了解的基础上才能实现的。
所以，我只能说自己是一个研究疱疹病毒的学者，而不是笼统地称自己位病毒学家，就是因为每个病毒的特性、机制非常不同。对于一个企业或者团队来说，想要扩大产品线从一种病毒到另一种病毒是不可取的。如果市场确实需要不同的溶瘤病毒产品，怎么办？这就是产学研结合的必要性了。
另外一点，一种溶瘤病毒不能针对所有肿瘤都有效，而且效果普遍不到30%。其次，就拿乳腺癌打个比方，它有不同的基因分型，不同的分型对溶瘤病毒的敏感性又不一样，因此总体疗效差异是很大的。
所以，对那些70%的不敏感的肿瘤该怎么办？这是很复制的课题，要回到基础科研去。从这个角度来讲，“产学研”的研究是特别重要，没有前期的积累，不可能得到新的产品。
湾区写意： 目前溶瘤病毒制备技术基本成熟，不过尚未见到大规模的产业化应用。这是否跟产学研的结合与积累也有关系？
周:对初创溶瘤病毒公司而言，从0到1的这个长期研究积累过程，确实制约了它产品线的迭代和发展。而对于那些拿到溶瘤病毒专利产品的公司，溶瘤病毒的产业化也不是那么容易。
溶瘤病毒的生产，与小分子、抗体不同。后者多年来已经确立了相对完善的生产工艺便于产业化和扩大生产。但每个溶瘤病毒的特性不同，生产的过程当中遇到的瓶颈也不一样，一般来说病毒越大，越难生产，产量上不去；病毒越小，产量可以保证，但病毒的稳定性等等又是挑战。不光是我们国内，国外也是如此，病毒产量的提高难度很大，病毒不是一个体外合成的过程，而需要在活细胞里进行复制，再加以纯化。所以，拿到一个重组的溶瘤病毒以后，如何推动小试、工艺确认、工艺放大，最后到批量生产、临床、上市，这条路都是很难走的。
罗兹曼研究院的“卡位”
湾区写意：2015年，您牵头成立深圳罗兹曼国际转化医学研究院，重点引进集创新与产业化于一体的科研项目，出发点是什么？
周:生物医药是深圳的一个短板。一方面，深圳虽然非常支持生物医药创业，但发展思路不像IT行业一样，能直接适用于生物医药行业；另一方面，由于生物医药初创公司的药物研发需要生产、临床前研究等第三方CRO公司，国内大的CRO公司恰恰都不在深圳，意味着在深圳的初创企业，用于出差的人力成本、时间成本、费用成本都是很大的挑战。反过来，没有足够的CRO公司在深圳，生物医药初创公司来深圳落地又成为一个障碍，其实这是一个负反馈，没有足够的企业落地深圳，也很难吸引CRO来深圳落户。
这个现象引起我们很大反思，而生物医药本身，就是一个需要产业集聚的领域，如果你单打独斗，靠一个公司去推动，是没有办法解决这个问题的。
湾区写意：去年12月，“罗兹曼大湾区生物医药基地”正式启用，同写意也作为战略合作伙伴参与其中，您希望能通过这次合作双方，共同为大湾区生物医药集聚做些什么？
周:最重要的还是“筑巢引凤”吧。我们的目标是，要把这个生物医药基地打造成一站式的解决方案，这里面不仅涵盖了临床前几大节点的CRO公司，甚至也包括临床CRO公司，跟生物医药相关的事情，都能够在这个一站式基地园区里解决。
跟同写意的合作，是要一起推动这个事情。同写意聚集了很多非常优秀生物医药行业领袖，其中有很多生物医药的初创团队，我们希望把深圳的整个生物医药气候打造得像在上海的张江、北京的亦庄、苏州的BIOBAY一样。
湾区写意：您曾介绍说，研究院和创业公司是合二为一，一旦研究院科研项目产生有价值的重大发现，公司发挥中试生产等作用。目前这方面有哪些实践？
周:从“罗兹曼大湾区生物医药基地”成立至今，我们已经引进了７、8家生物医药初创公司。除了刚才提到的临床前CRO、临床CRO之外，我们还有公共的大型设备服务平台，这样的话每家公司进来，它就不需要从零开始。
而在资金方面，我们还有专门的团队，帮助这些公司做深圳政府的一些基金、项目的申报，另外一个就是，我们还可以帮助这些入驻的公司做投资。实际上起到孵化、助力、增速的作用。
从科学家到创业者
湾区写意：在研究院之外，您还创办了亦诺微。据我了解，2009年时您就与多位美国资深病毒学家一起参与到创业的事情上，但结果并不理想。对两次经历有何感受？
周:2009年在美国参与的公司，是个IP公司，不像亦诺微那样有自己的研发产品。从创业的角度来讲，它其实没有走下去。
这段经历让我看到的是，在美国其实做一个初创公司，可能不如我在中国做一个初创公司有指望。所以应该这么说，2009年那次参与公司创业的失败，促成我回到中国来，重新创办一个自己的初创公司。如果没有那次经历的话，我大概也不会有那么大的想法说要来创业。
湾区写意：在您看来，科学家创业需要面对的问题是什么？您又是怎样迅速适应陌生领域的？
周:
大部分科学家，尤其是在科学领域钻研多年以后，习惯从学术的角度去看待问题。但用这种思路去做公司策划运营的时候，就会遇到很大阻碍，因为后者所需要的能力，首先是你对公司战略的设计，对大方向的把握。
创业这件事，不成功便成仁，我觉得我们的思路需要变成从“功利”的角度出发，转到工业化的道路上，必须做那些对公司发展有利的决策，而不是在学术上如何选择自己又兴趣的点。
其次，在对外沟通交流尤其是介绍公司和产品的时候，你需要的是社会资本的投资人或者政府机构的工作人员。我们一方面要保证对外传递的产品学术性“内核”，又要保证通俗易懂的“外在”，这个平衡不容易做到。
第三，做公司就要涉及到预算，根据产品做预算，根据预算做产品，这是通常习惯于拿基金的科学家们不需要过多思考、但又是非常实在的问题。
此外，还有一个产品取舍的问题，科学家常常不舍得放弃自己的科学设想。但在公司，如何根据医药发展的方向和市场预估，学习如何舍弃，是一个很棘手，却又必须掌握的技能。
总之，这些都需要我们去学习。但一旦创业了，允许我们学习、犯错误的时间其实很短，若不具备很强的学习和驾驭能力，你可能很快被竞争对手赶超了，被市场淘汰了。
亦诺微的“后来居上”
湾区写意：您曾表示，亦诺微不会重复原来别人做的。但病毒种类和功能基因的选择、改造，是溶瘤病毒的源头创新环节，目前溶瘤病毒常用的病毒种类和插入的功能基因已被大量科研文献广泛发表，这对于相关创新性和专利壁垒会不会产生一定的挑战？
周:确实是。从亦诺微的角度来讲，我们目前用的病毒还是HSV-1，对我们最大的问题是，怎样做出一个跟T-Vec完全不一样的产品，怎样对这个产品进行迭代。
2015年T-Vec上市后，我们可以看到很多溶瘤病毒产品也都冒出来，但实际上那些产品都是多年前实验室研发的“旧”病毒，从现在开始做一个新的病毒，这是非常困难的事情。
所谓溶瘤病毒的新颖性，实际上聚焦在对病毒骨架的改造上面。如果只是加入一些新的东西，那个只能说是换汤不换药。前期的研究积累，让我们十分清楚地了解T-Vec的问题在哪里，而我们也有信心把HSV-1做成更加好的产品。
湾区写意：身为创业者和投资人，您也说要用市场的角度，看产品的占有率、产业化前景。那您是如何看待亦诺微的路径选择？对比早前的产品，亦诺微如何做到后来居上？
周:亦诺微选择改造的HSV-1，跟之前的T-Vec是完全不一样的。更重要的是，我们可以紧跟肿瘤免疫治疗的热点，把这些药物放到我们的溶瘤病毒基因组里，改造空间很大。
从成药安全性的角度来说，HSV-1的表现非常优秀，我们不会放弃对这个病毒的后续改造。至于研发思路，大致有以下几个方面。
首先是瘤内注射的单药和联用。通过将去年７月获得临床批件T3011进行单药临床研究以及它与各种肿瘤新药进行联合用药研究，以提升肿瘤治疗的有效性。
其次，针对溶瘤病毒抵抗的各种肿瘤，我们会投入相当多的科研资源进行突破。
另外，针对脑瘤进行设计研发的溶瘤病毒产品也是非常重要的产品线。
最后一点，我之前在芝加哥大学的发明专利——靶向溶瘤病毒也是未来的一个发展方向。
首个产品进入临床
湾区写意：说到产品临床，T3011也准备在美国、澳大利亚、中国开启临床研究。国内临床研究由泰格医药主领，国际临床与PPD合作。目前国际方面的临床进展如何？还会有更多类似的合作吗？
周:T3011国际上的临床我们放在中国、澳大利亚和美国，将是一个global trial。中国的临床于今年3月19日在上海正式启动，澳大利亚的临床试验也在3月份同步开启，美国的情况则是今年5月申报IND。
我们也是在找国际合作的伙伴，CRO方面还是由PPD主导，另外我们会做很多的药物联用，包括放疗、化疗、免疫治疗等不同的方案，这些就是其他的合作空间。
湾区写意：T3011国内临床进展情况顺利吗？
周:去年7月的时候，T3011拿到临床批件，我们当初面临的一个棘手的问题，是要做遗传办审批，因为我们以国外公司的身份申请的，所以这件事情花了很长的时间准备，进展是晚于我们预期的。另外一个，目前的新冠肺炎疫情也会造成一定的影响。
不过，如上所说，3月19日我们终于在上海复旦肿瘤医院启动病人入组了。
湾区写意：按照预计进度，T3011能在两年到两年半后完成一期和二期临床试验，不过对于上市还有不小的距离。亦诺微会不会有资金方面的周转压力？
周:资金压力还是有的，但我们可以主要通过三方面去解决：一是持续融资，这是非常重要的途径；二是跟大药厂合作，通过license out形式共同开发；三是借助IPO，募集支持研发的资金。
展望：生物医药在湾区
湾区写意：2013年回国创业以来，您有没有什么遗憾？对于大湾区乃至国内的生物医药发展，您有什么展望及建议？
周:我应该说完全没有遗憾，不仅没有，反而觉得幸亏回国创业了，让我走上一条在那么多年做科研却从来没想象过的一条崭新道路。在创业的道路上，欣喜发现自己很多潜能，而且，创业对我来说是非常有趣和有激情的。
对大湾区生物医药的展望，我会觉得大湾区本身在生物医药方面还是相对薄弱的。但湾区各地政府看到了生物医药产业发展的势头，并且用很大的魄力在全力推动，包括人才、资金以及地区协同等方面的支持，可以说大湾区创业是万事俱备，只欠东风。
那“东风”是什么呢？首先，从整个大湾区的角度来说，政府的领导力是很重要，我觉得目前政府在生物医药上还需要加强判断力，把握这个产业发展的特点。另外就是生物医药人才，在基础还未建圆满的情况下，你是否愿意成为第一代创业者？是否愿意把自己的真才实学放在大湾区进行实践？这些也是很重要的因素。真心希望有这么一群伙伴，带着共同的理想和情怀，共同为大湾区生物医药做出自己的贡献。
专家简介
周国瑛，Ph.D
2019年国际“抗病毒女科学家奖”获得者中国科学院上海生物化学研究所博士前芝加哥大学微生物系副教授深圳罗兹曼国际转化医学研究院创办人、院长亦诺微医药CEO/CSO
在抗病毒感染与疱疹溶瘤病毒肿瘤免疫治疗研究领域潜心研究20多年，主持十三五国家重大新药创制、国家自然科学基金、广东省、广州市、深圳市的科研项目。周博士是疱疹靶向溶瘤病毒的国际发明人，2015年在深圳联合创办亦诺微医药，主领实体肿瘤的溶瘤病毒免疫与溶瘤双重治疗新药研发，首个产品进入中国和澳洲临床研究(Phase I)阶段。
☆ END ☆
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