8月10日，国家药监局药品审评中心（CDE）公示了新一批临床试验默示许可。其中，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）1类新药BI 1701963片拿到相关批件，拟开展治疗局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者的临床试验。作为勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，BI 1701963有望阻断15%的癌症中KRAS突变体的活性。目前，它正在全球范围内推进I期临床研究。从分类看，KRAS归属于RAS突变基因家族。相较于同族的NRAS与HRAS，KRAS突变更为高发，“约1/7的转移性癌症中都存在。”不仅如此，KRAS还成为肺癌、结直肠癌和胰腺癌等致命性较高癌种的驱动因素，在胰腺癌、大肠癌、肺腺癌中的突变率分别超过90%、40%、30%。但另一方面，由于突变的KRAS蛋白表面缺乏传统上可成药的口袋（pocket），难以采用抑制活性位点的方式进行相应的特异性抑制剂设计，因此，其也被业界称为“不可靶向的药物靶点”。三四十年来，关于KRAS的临床研究一直进展缓慢。KRAS主要充当信号开关的角色，在与GTP结合（活性状态）和GDP结合（失活状态）之间切换。KRAS的突变会破坏这种平衡，使得GTP活化蛋白无法催化GTP水解，导致长期处于激活状态，持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞生长。RAS通路相关研究
今年6月，勃林格殷格翰首次在中国提交BI 1701963片的临床试验申请。根据披露的相关信息，BI 1701963通过与SOS1结合，进而抑制KRAS。借由将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能帮助激活KRAS。换言之，对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。在非临床研究中，BI 1701963与MEK抑制剂组合疗法，显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型癌症得以控制。而临床前数据透露，泛KRAS抑制剂可阻断多种被检测的G12和G13 KRAS基因突变的肿瘤生长，这些突变是影响蛋白最常见的残基。此外，该化合物对KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。2019年10月，勃林格殷格翰宣布推进BI 1701963进入临床开发阶段，单药或与MEK抑制剂曲美替尼联用，治疗存在KRAS突变的不同类型的晚期实体瘤患者。Clinical Trials网站显示，BI 1701963正在进行一项I期剂量递增试验。去年12月，勃林格殷格翰还对外表示，已启动“中国关键”（China Key）项目，将中国全面纳入全球早期临床开发项目。据悉，勃林格殷格翰也是第一个将中国全面纳入全球早期临床开发项目的跨国药企。随着这一项目的实施，勃林格殷格翰试图加速创新产品在中国的注册，也将为中国患者提供更早参加前沿在研药物临床试验的机会。近年来，KRAS抑制剂已成为行业研究焦点。而率先实现临床研究突破的，则是安进（Amgen）研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510。目前，FDA已批准AMG510的快速通道资格。2019年9月的WCLC上，安进更新了AMG 510临床I期研究数据，可评估晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者扩增到23人，有效率达到48%，疾病控制率达到96%；在推荐的II期剂量治疗的13名NSCLC患者中，总体有效率达到54%，疾病控制率达到100%。推荐到第二阶段剂量960毫克AMG510目前的疗效
值得注意的是，4月29日，安进的AMG 510先于BI 1701963在中国获得临床默示许可，单药治疗既往经治的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移的成人NSCLC患者。此外，同样作为KRAS G12C抑制剂的MRTX849，也已于2019年10月的AACR-NCI-EORTC会议中，由其开发公司Mirati公布了相关早期临床研究数据。来自前12名接受评估的晚期肺癌和结直肠癌患者的数据（第一阶段试验共17名）显示，40%的患者肿瘤大小显著缩小。3名晚期肺癌患者有部分反应（肿瘤体积缩小30%或更多）。其中一名接受评估的晚期结直肠癌患者有部分反应。所有有反应的患者都接受了剂量范围研究中使用的最高剂量（每天两次，剂量为600毫克）。MRTX849目前公开的疗效
安全性方面，MRTX-849的副作用大多较轻，包括腹泻和恶心。有两名患者出现较高的毒性，包括胰酶水平升高。第三个KRAS-G12C共价抑制剂为JNJ-74699157（ARS-3248），目前正在开展I期临床试验，研究结果尚未公布。据悉，ARS-3248是Araxes在ARS-1620基础上研发的新一代KRAS G12C抑制剂。2019年5月，ARS-3248的IND申请获FDA批准。而该化合物的临床开发，则由Janssen负责。同年7月，Clinical Trials上已登记JNJ-74699157（ARS-3248）开展为期4年的临床I期试验，选择KRAS G12C阳性晚期实体瘤患者入组。虽然特异性靶向突变体KRAS-G12C的共价抑制剂是理想的策略，但为每种突变RAS蛋白确定有效的治疗方法也颇为繁琐，甚至也不无风险。就在上个月，经历了9个月I期临床研究，礼来有迹象准备退出KRAS G12C抑制剂的竞争，LY3499446现已从研发管道中移除。礼来的一位发言人告诉对外透露，原因是安全性方面的问题：“我们在诊所观察到意料之外的毒性，从而阻止了LY3499446的进一步开发，并正在结束该试验。”国内在KRAS领域进行药物开发的公司较少，而加科思则是颇受关注的一家。2019年9月，加科思自研的小分子口服抗肿瘤药JAB-3312在中国获得临床许可，拟用于治疗携带KRAS G12突变、BRAFClass3、NF1LoF、以及RTK突变、扩增或重排等基因型异常的实体瘤患者，包括但不限于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌。与此同时，JAB-3312单药或JAB-3312联合PD-1抗体，也可用于经PD-1/PD-L1抗体治疗失败或耐药的非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌患者等。今年6月，加科思与艾伯维达成协议，共同开发和商业化作用于癌细胞和免疫细胞关键靶点的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）抑制剂。这一项目除了JAB-3312之外，还包括JAB-3068。加科思称，SHP2是细胞中RAS/MAPK通路的重要信号调节分子，也是控制细胞因子产生及免疫细胞反应的重要调控因子。该项目有望双管齐下，更好实现抗肿瘤的作用。9月11-12日，加科思新药高级副总裁周文来，将出席同写意在杭州举办的“在中国开发全球首创新药”论坛，分享《新的抗肿瘤药物SHP2小分子抑制剂的研发》这一话题。中国FIC新药之路怎么走？KRAS抑制剂还有哪些可能？即刻报名，20余位新药创始人高管，与你一同论道。
参考资料：1、无药可靶的Ras药物研发策略；分子设计2、群雄逐鹿，KRAS抑制剂研发现状概览；CPhI制药在线3、Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing；Boehringer Ingelheim4、通向KRAS铁王座之路，加科思国内领跑；药渡5、由于在一期研究中的毒性问题，礼来退出了KRAS的竞争；菲尔生物科技6、艾伯维和加科思宣布达成关于推进SHP2抑制剂项目的全球战略合作；加科思