TKI药物研发及伴随诊断审批思路变迁丨泛生子BIONNOVA干货分享
BIONNOVA LEADERS FORUM CHINA 2020生物医药创新者论坛于2020年12月9日圆满召开。90余位业内资深专家围绕前沿生物技术，临床研发策略和实践，如何挖掘具备转化潜力的创新成果，如何提升研发效率加快临床转化等热点话题分享其领先实践经验。作为国内癌症精准医疗领域领军企业，泛生子药企合作部高级总监黎彦辰在“小分子药物创新和差异化”专场上做了题为《TKI药物及其伴随诊断发展历程与审评思路变迁》的精彩报道，积极分享了泛生子在助力小分子创新药物开发中有关药物靶标伴随诊断CDx策略及解决方案的相关经验。
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TKI药物靶点的发展趋势及检测技术的更迭
酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，从而抑制细胞信号转导而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡。TKI作为一个作用机制清晰的位点，已经被开发为数种抗肿瘤药物。第一个获批的TKI药物为伊马替尼（格列卫），该药物已于2001年获得美国FDA批准上市。
表1 TKI药物的更新迭代
TKI靶向治疗的固有问题——耐药性，催生了TKI药物的更新换代。TKI药物的适应症越来越丰富，新的适应症如胆管癌、尿路上皮癌等不断涌现；待检基因越来越多，到目前已经发展到20来个；靶点类型越来越广泛，包括SNV、InDel、Rearrangement、Fusion、Exon skip，等；指征意义越来越详细，包括激活位点/耐药位点，可逆抑制/永久抑制，协同作用等。而针对不同基因突变类型，相对应有不同的治疗方案。
X针对Y253H，E255K/V，F359V/C/I突变患者Y针对F317L/V/I/C, T315A, V299L突变患者 Z针对E255K/V，F317L/V/I/C, F359V/C/I, T315A ,Y253H突变患者 q针对T315I突变患者或使用2种或以上TKI治疗无效的患者D2种或以上TKI治疗耐药的患者
随着TKI药物的陆续开发，其伴随诊断的需求也越来越多，按照检测手段可以分为：qPCR、FISH、IHC、NGS四大类，其中，IHC依赖人为主观判断而可能导致结果存在较大差异，同时无法较好的区分是基因扩增还是基因突变或者融合导致的表达量增加；FISH可以分析基因大片的的重组，扩增、缺失等，但其通量较低，成本高，对人工操作的要求较高；qPCR相对灵活便捷，成本经济，但主要适用于某个或某几个位点的已知变异形式检测的检测，而对多靶点和未知变异的检测能力非常有限。前三种技术更多的适用于对已知单个或少个基因及位点的检测需求，而在需要针对同一样本实现多个基因的检测，变异类型的覆盖也更全面时，NGS凭借其高通量、准确度高、可兼容对已知变异及未知变异同时检测的需求等优势，毋庸置疑的成为一个未来最有潜力的解决方案，但仍待解决成本，周期及操作复杂度高等问题。
伴随诊断的定义及应用价值
伴随诊断（CDx）指的是一种与特殊药物（伴随药物）相关联的体外诊断技术，通过测量人体内蛋白表达、基因突变等生物标记物，可以前瞻性地帮助预测可能的应答或严重毒性，识别最佳的用药人群。随着药物新靶点的不断开发，越来越多的生物标记物也在不断的向伴随诊断试剂方向发展。
伴随诊断的优势主要体现在以下几个维度，对于患者来说，有CDx的药物更加安全高效，医生也能更加充分了解患者信息，做出最佳治疗决策；对于药企，在药物开发期间使用CDx检测可显著提高成功率（一组Jorgensen 数据显示,过去15年内批准的靶向药物，有伴随诊断的药物客观应答率（“ORR”）为41%-80%。相比之下，没有伴随诊断的药物客观应答率则为7%-45%。），利于控制研发成本，提高产品竞争力；而对于政府，CDx可降低医疗成本，故也积极鼓励在靶向药研发和使用中开发伴随诊断试剂。
伴随诊断CDx评审思路的变迁
伴随诊断的概念最早是由FDA提出的，随着伴随诊断的发展，FDA的评审思路也在随之变迁。2011年FDA正式提出伴随诊断的概念以及药物和试剂盒同期开发的理念，2014年才最终发布了CDx的基本指南，提出靶向药物和注册试剂同期开发的必要性，指导伴随诊断如何做临床试验及注册申报。紧接着2016年的的指南规范了CDx的设计开发法和注册审批，指导靶向药和CDx通过共同临床和桥接试验的方式共开发。直至2020年提出药以群分的概念。
根据2014年FDA发布的CDx基本指南，包括TKI在内的系列药物与伴随诊断的关联分为以下三种方式：同期开发（Co-Clinical Trials），桥接（Bridging Study）和比对（Follow on）。同期开发适用于全新情况，难点在于药物仅需和一个CDx伴随临床上市，而后续开发的CDx则没有机会再与药物共同临床。桥接适用于已有CDx的情况，大部分CDx都会选择这条路径，难点在于，临床试验剩余样本同样稀有。比对试验，要求方法学一致，与已有的1-2个已获批同类型伴随诊断试剂进行比对即可，不进行药物疗效评估，解决了样本难的问题，但只能应用于已有CDx的药物。
随着靶向药物的不断研发和上市，2020年4月份FDA发布了一个指南，肿瘤药物可以按“群”来区分，这是在Follow-on的基础上更进一步。同一群肿瘤药，可以用同样的Biomarker，同样的CDx。如何定义可用同一个CDx的一群药，FDA提出5个指导原则：
1、同样的适应症、同样的突变/biomarker，同样的样本类型；
2、同样的药物-biomarker相互作用关系；
3、该群药中至少有2个与该biomarkers有充足的临床经验证据；
4、该CDx已对指征预期用途的所有biomarkers进行过性能验证；
5、该CDx与该群药在适用癌种上已进行过临床验证。
而把视线转回中国，NMPA在2014年到2019年陆续发布了基于荧光探针PCR方法、个体化用药基因检测方法、和针对NGS性能评价等层面的8个指导原则，用于指导临床应用和技术审查。2020年6月份起，更是密集地发布了4个有关伴随诊断的指导原则：《关于征集伴随诊断试剂生产企业信息的通知》，《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则（征求意见稿）》，《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》，《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的技术指南（征求意见稿） 》。其中《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则》，与FDA指导原则基本思想存在相似之处：
1、与肿瘤治疗药品联合使用的伴随诊断试剂必须明确所伴随的具体肿瘤治疗药品，并且该肿瘤治疗药品是经国家药品监督管理局已批准上市的。
2、明确的同类治疗药品是否存在。
3、伴随诊断靶点与治疗药品作用机理是否清晰。
4、伴随诊断试剂性能及临床有效性证据是否存在。
这些政策的密集发布和落地向行业传递了非常明确的信号：伴随诊断试剂会越来越广泛地应用到未来新药研发和上市的过程中，从而最大程度地实现对目标人群的最佳获益治疗功效。泛生子从数年前就开始布局体外诊断试剂的产品管线，在NGS、dPCR、qPCR和IHC等技术平台开发了全面的IVD产品组合，迄今为止已有7款产品获NMPA批准应用于临床，包括各类仪器平台、NGS多基因试剂盒及qPCR试剂盒等，是目前获批IVD产品数量最多的癌症精准医疗公司。同时，包含NGS大panel，液体活检，癌症早筛及MRD在内的很多其他特色诊断产品，及部分与特定药物的伴随诊断共同开发及注册申报合作项目正在进行申报和临床相关工作。
泛生子依托其全面多元的基因检测平台，从NGS测序到传统分子病理及免疫、蛋白平台，以及PCR和一代测序平台，基于“一步法”自主专利技术（中国发明专利ZL 201710218529.4）的应用，开发出一系列成熟的获批产品，目前已与诺华制药，阿斯利康、基石药业、诺诚健华等国内外数十家知名药企展开合作，在早期研发及药靶筛选、临床试验中心实验室检测、伴随诊断注册开发（CDx）及商业化等方面，可为中外药企提供“优质”“合规”的研发、检测和报证一站式服务。
泛生子（纳斯达克代码：GTH）是全球前沿的癌症精准医疗公司，专注于癌症基因组学研究和应用，并致力依托先进的分子生物学及大数据分析能力改变癌症诊疗方式。泛生子已打造了全面的产品及服务管线，覆盖从癌症早筛到诊断及治疗建议，再到监测及预后管理的癌症全周期，并与产业链上下游合作伙伴积极拓展分子检测技术的更多创新应用方向和场景。
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