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尽管在近期报道的临床实验结果中，Molnupiravir可以显著降低住院率和死亡率，但其安全性亦存在争议。
Molnupiravir和利巴韦林以及发匹洛韦抗病毒药物一样，均属于导致病毒突变型核苷衍生物药物，他们通过嵌入病毒的RNA链使病毒突变而达到抑制病毒效果。由于它们均为核苷衍生物，在体内会进一步代谢，会形成相应的单膦酯、二膦酯以及三磷脂。其中三磷脂做为活性代谢物整合至病毒复制链中，通过引起病毒突变抑制病毒复制。但其它代谢途径也可能导致宿主的DNA突变。它们的二膦酯可以通过宿主的二膦酯核糖还原酶产生2’-脱氧核苷并进一步磷酸化，整合至宿主的DNA中，引起宿主基因突变，从而可能引发癌症等疾病。核苷药物的最严重毒性案例莫过于上世纪90年代初的抗乙肝核苷药物FIAU, 虽然FIAU展现出良好的抗乙肝活性，但其三磷脂代谢活性代谢物是DNA聚合酶（DNA pol gamma）的底物，因而整合至人类线粒体基因，造成了临床II期临床试验病人死亡的重大事件。最近的研究表明，Molnupiravir虽然比利巴韦林和发匹洛韦有更强的新冠病毒复制抑制活性，但在哺乳动物细胞中在更低的浓度下可以引起上述的突变。NHC是Molnupiravir脱酯后的代谢产物，在3uM浓度下，它甚至可以导致与紫外光照射细胞几乎一样多的突变。实际上，曾经有资深病毒学家过去质疑Molnupiravir的安全性，Pharmasset公司由于担心致突变这一安全性问题曾叫停其在抗病毒领域的开发。新冠治疗为短期用药，Molnupiravir推荐的疗程一般为5天。希望短期用药不会导致后期的可怕基因毒性。
相信FDA一定会慎重全面评估Molnupiravir的基因毒性风险。
2020 年 4 月，美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）前负责人Rick Bright在一份长达89页举报信透露，由于担心该药物具有致突变性（产生出生缺陷），因此他在任时反对为 Molnupiravir 的进一步开发提供资金。这件事在网上还曾闹的沸沸扬扬。厂家甚至威胁说你BARDA要是不给我资助我去别的国家开发这个药去。Bright局长的担忧始于2019年11月，比中国在武汉披露首例新冠肺炎案件早了一个多月。Emory大学化学家Raymond Schinazi曾对Molnupiravir中的活性成分进行了广泛的研究，但与这次的开发新冠治疗适应症没有任何关系。他指出，他的前制药公司Pharmasset在发现其致突变特性后，就在2003年将它放弃了。在他看来，为生物利用度并将活性成分其转化为Molnupiravir而进行的小的化学修饰不太可能改变其致突变性。Schinazi教授很带情绪地说：“你不会研发一种致突变的药物吧！句号。”（“You don’t develop a drug that’s mutagenic. Period.”）这个“句号”是说这个药继续开发彻底没戏。
默沙东公司恰恰不信这个邪。默沙东研究实验室总裁 Roger Perlmutter曾在电话会议上回答了关于该药物致突变性副作用的悬而未决的问题，并解释了该公司正在采取什么措施来解决安全问题。Perlmutter总裁谈到Molnupiravir这个化合物Ames试验阳性不足为怪，因为它是一种胞嘧啶类似物，所以人们会对此有预期。问题是，这种化合物是否具有对哺乳动物细胞有意义的诱变活性。Perlmutter也谈到“通常情况下，我们不希望将致突变剂应用到临床实践中，尽管在获益/风险方面有意义的情况下已经这样做了。”Ames 试验是一种广泛使用的方法。它是一种评估化合物致突变性的生物学方法。试验结果阳性表明该化学品具有诱变性，因此可能作为致癌物，因为癌症往往与突变有关。该试验可作为一种快速、简便的测定方法，用于估计化合物的致癌性。The positive Ames test and documented birth defects in similar compounds as document by Dr Bright must be thoroughly addressed.Ames试验阳性和 Bright 博士记录的类似化合物的出生缺陷必须彻底解决。高活性的致突变核糖核苷可能对宿主有危险。这些风险需要在进行治疗时仔细评估，尤其需要评估潜在的长期基因毒性副作用并制定限制潜在遗传毒性的策略。新近的一个试验比较 3 种诱变核糖核苷/碱基类似物对 SARS - CoV - 2的抗病毒和致突变活性。rNHC是Molnupiravir体内活性代谢物的核糖核苷形式，rNHC在低至0.3μM浓度即对SARS-CoV-2有很强的抑制活性；而法维拉韦在300μM时没有表现出可检测的诱变活性；利巴韦林达到同样的活性需要提高至300倍的浓度，其抗病毒活性和致突变活性只有看到明显的细胞毒性时才出现。rNHC（也即Molnupiravir）与法维拉韦和利巴韦林相比，在诱导病毒致死性活性上是法维拉韦和利巴韦林的100 倍以上。然而，能损害病毒复制也同样会有嵌入宿主的DNA导致致突变的风险。根据三磷酸核糖核苷和二磷酸2′-脱氧核糖核苷合成过程中所共有的中间体二磷酸核糖核苷，可以推断出这种风险。令人担忧的是，宿主DNA的突变可能导致癌症的发展，或在发育中的胎儿或通过并入精子前体细胞导致出生缺陷。当写意君问及前河南真实生物CEO兼CSO杜锦发博士对Molnupiravir安全性的担忧时，他说，我不会去开发这个药。杜博士曾参与了该化合物在其他领域用途的开发。杜博士在Pharmasset任职期间曾是重磅丙肝药物索非布韦的核心设计者。
我们来看一下利巴韦林的说明书中关于这方面的毒性提示：生殖毒性：不同种属的动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和／或杀胚的潜在毒性。致癌性：大鼠经掺食给予利巴韦林剂量为16-200mg/kg长期研究结果提示，利巴韦林可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。在发生过一次次药害事件之后，我们完全相信，FDA一定会在这个药批准上市前对其安全性做全面评估，尤其是致突变风险。如果这个药获批上市，相信应该会是个超级重磅炸弹。从药物开发的角度，是否算得上是剑走偏锋，富贵险中求呢？