在加速终结新冠上，默沙东Molnupiravir何以成为新希望？
援引路透社10月5日的消息，欧盟药品管理局（EMA）疫苗负责人Marco Cavaleri表示，EMA将在未来几天内考虑是否启动对Molnupiravir（莫努匹拉韦）的滚动审评，这一考虑要评估其数据是否支持这样的滚动审评。
2020年3月，Ridgeback获得Molnupiravir前药EIDD-2801的授权。早期研究证实，该药对许多RNA病毒显示出广谱活性，包括流感、丙型肝炎、埃博拉病毒、基孔肯雅病毒、马脑炎和冠状病毒，如SARS-CoV-1和MERS。同年5月，在新冠疫苗领域先后折戟的默沙东加入，到与Ridgeback共同开发EIDD- 2801，并于10月开始II/III期临床试验。
在独立数据监查委员会的建议下，经与FDA磋商，默沙东提前终止这项研究的招募工作。默沙东和Ridgeback表示，将“尽快”向FDA提交Molnupiravir紧急授权许可（EUA）申请，同时也将在全球范围内提交申请。
受此影响，二级市场出现明显分化。默沙东股价随即上涨超过8%，创下12年以来的最大涨幅，市值突破2000亿美元；再生元、Vir Biotechnology、Moderna、BioNtech、CureVac等新冠疫苗和中和抗体等概念股则纷纷大跌。
虽然Molnupiravir通过嵌入病毒的RNA链使病毒突变而达到抑制病毒效果的方式，可能导致宿主的DNA突变，尤其是在哺乳动物细胞中，在更低的浓度下引起突变，引发癌症等疾病发生风险，但这些担忧并未盖过人们对它的期待。
不同技术路线的新冠疫苗先后取得突破，但世界仍未完全重新开放。在由预防到治疗的终结新冠转向上，人类“苦治疗药物久矣”。
如果顺利获批上市，Molnupiravir将成为全球首个上市的口服小分子治疗新冠药物。
美国传染病专家、美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇形象地预测，这将改变新冠的治疗方式，像患了流感后迅速取得达菲的处方一样：“我早上醒来，感觉不太好，嗅觉和味觉都消失了，喉咙痛。我打电话给我的家庭医生说，‘我得了新冠，请给我开个处方。’”
而目前市面上的方案，主要为瑞德西韦（remdesivir）和中和抗体疗法。随着研究的深入，对新冠患者益处不大的瑞德西韦正在失去临床医生的青睐。虽然再生元的单抗疗法获得皮下注射许可，但除此之外，大多数仍需要静脉输液，导致很多患者无法在医院和诊所及时获得治疗。
“我认为，（Molnupiravir）这将在全球范围内挽救成千上万人的生命，在那些地方，人们获得单克隆抗体的途径更少，在美国也是如此。”斯坦福大学传染病专家、抗病毒治疗专家罗伯特·谢弗接受《纽约时报》采访时说。
价格方面，今年6月默沙东与美国政府达成协议，一旦Molnupiravir获得EUA，美国政府将以12亿美元的价格购买170万个疗程的该药，折算下来每个疗程700美元。虽然仍不算便宜，但横向对比，这大约是目前再生元单克隆抗体治疗成本的三分之一。
此外，默沙东也与五家印度仿制药制造商达成许可协议，以加快100多个低收入和中等收入国家的药物供应。默沙东称，将使用“分层定价方法”，对药物的定价能反映各国对该药物的支付能力。
默克公司副总裁达里亚·哈祖达在电话会议上告诉记者：“我们致力于确保人们能够获得这种药物。”默沙东当下已经开始全力生产该药，希望在今年年底前能生产1000万个疗程的药物。
与瑞德西韦相比，Malnupiravir另一个重要优势在于结构更为简单，没有复杂的磷脂前药部分（Protide）, 合成路线更为简单。它可以通过廉价的胞嘧啶通过简单氨基转化获得，易于快速大量生产。
如果低廉的生产成本使广泛的新冠治疗提供基础，那么在机制层面，Malnupiravir则具有更加坚实的疗效支撑。
如前所述，Molnupiravir通过阻断RNA聚合酶（RdRp）的合成来杀死新冠病毒。更值一提的是，它能对抗多种病毒，这意味着它还可以用于治疗其他病毒感染型疾病。并且，最耐人寻味的特点是，Molnupiravir似乎对耐药有一个高屏障力。
通常一个药物会迫使病毒迅速发展出不受药物影响的突变体，进而使药物失效。在实验室测试中，尽管“期待”产生突变体，但并没有发现Molnupiravir促使动物产生耐药性。换言之，Molnupiravir对所有变种有效，包括Delta变异毒株。
根据默沙东提交的一项新研究显示，病毒刺突蛋白的突变并不影响Molnupiravir的活性。默沙东指出，体外和临床数据均表明，Molnupiravir具有治疗SARS-CoV-2变种的潜力，特别是在初期即接受治疗时。
从历史的维度看，在多种重大病毒如HIV、HBV、HCV等疾病治疗中，核苷类抗病毒药物无疑是最重要的一类抗病毒药物。
通常病毒的聚合酶相对于病毒表面蛋白而言，更不容易突变。核苷类抗病毒药物的结合位点是聚合酶的活性区域，因此核苷类抗病毒药物耐药产生相对较慢，这也是Malnupiravir对多种变异株具有高抑制活性的原因。
虽然作为疫苗四大巨头的默沙东，在新冠疫苗的开发上不尽人意，但是，从Malnupiravir的临床布局上，仍旧可以看到作为老牌MNC的实力。
Molnupiravir临床试验设计中，入排标准为实验室确诊的轻度至中度COVID-19，至少有一个与病重相关的危险因素（如肥胖、年龄＞60岁、糖尿病和心脏病），并且症状出现在随机化前5天内。主要疗效指标是随机分组后29天内住院/或病死的百分比——这才是真正的临床获益。
现阶段公布的III结果显示，安慰剂组中有53名患者住院或死亡（53/377），占14.1%，其中包括8人死亡。而在接受Molnupiravir治疗的小组中，有28人住院或死亡（28/385），占7.3%，最重要的是，没有一个人死亡。
上述成功部分来自Molnupiravir研究选择了正确的受试者。
作为一种病毒感染，新冠的抗病毒治疗一定要及时。Molnupiravir选择了出现症状5天以内的受试者，因为一旦错过抗病毒窗口，新冠肺炎的症状主要是由机体的免疫反应导致。此时，患者体内是否存在病毒已不是首要处理的。
同时，由于新冠病毒在健康的年轻人中造成的住院和死亡率很低，选择高龄、肥胖、合并有其他基础疾病的受试者，可以减少样本量。
另一方面，默沙东采取了Adaptive Design的方法，用中期分析的结果进行申报。Adaptive Design本身会导致总样本量的增加，这是其风险所在。但默沙东通过风险分析，从临床层面加速Molnupiravir的申报审批。
除了欧盟之外，Molnupiravir目前已经吸引了其他药物市场的关注。
据《华尔街日报》报道，默沙东与新加坡政府签署了一项协议，一旦达到某些监管里程碑，默沙东将向新加坡提供Molnupiravir。另据日经新闻消息，日本厚生劳动省正就购买默沙东Molnupiravir进行谈判，以期在今年内批准其使用。如果默沙东公司申请该药物在日本使用，日本厚生劳动省将考虑快速批准。
新冠治疗领域仍存在巨大的空白。Molnupiravir初战告捷，无疑重新燃起人们对于终结这场全球大流行的希望。
现阶段，辉瑞的PF-07321332、罗氏/Atea制药的AT-527、日本盐野义的S-217622等新冠抗病毒口服药物在小型试验中表现良好，II/III期的试验结果同样值得期待。通过疫苗和口服抗病毒药物的组合，人类有望在不久的将来战胜新冠病毒。
TONGXIEYI
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