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2022年2月10日，美国FDA肿瘤药物咨询委员会将召开会议讨论ORIENT-11，这项临床试验，将化疗与抗pd-1单克隆抗体信迪利单抗（免疫检查点抑制剂）连用和单独化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌进行对比。该试验仅在中国进行，其设计、患者群体和统计分析与几年前建立检查点抑制剂作为非小细胞肺癌初始治疗方案的一部分的标志性试验非常相似。这不是一个孤立的案例，目前仅仅或主要基于中国临床数据的肿瘤开发项目越来越多，至少有25份来自中国的药物开发阶段的申请，计划在美国提交或目前正在审查中。20多年来，国际多中心临床试验（MRCTs）一直被用于药物注册，特别是美国有大量注册。在过去十年中，中国有少量且稳定的美国申报注册。上述试验引发了关于来自单个国家的数据支持美国批准以及对美国人群适用性的质疑。
MRCTs通常是大型随机试验，允许快速累积病例，允许评估不同地域间治疗效果的一致性，并满足多个监管机构的要求。历史上，亚洲国家在MRCTs中几乎没有参与，这促使它们的监管当局要求更多的数据，以将临床数据桥接到它们的人群和医疗实践，这与1998年的 ICH E5指南文件一致。
桥接研究是为在新地域提供补充信息，允许将MRCTs结果外推到该区域。遗憾的是，亚洲国家历来在MRCTs中代表性不足，产生了在MRCTs完成后进行桥接试验的依赖，导致了一些重要药物到达患者的延迟。作为桥接试验的替代，过去20年来许多亚洲国家在MRCTs中增加他们的参与程度。这一转变伴随着临床肿瘤学实践的快速调整，反映了全球标准，以及与欧美类似的加强临床试验基础设施和肿瘤医疗人员的培训。ICH E5文件提供了一个框架，通过评价数据的内在和外在因素，评估区域外收集的临床数据的可接受性和通用性。内在因素包括遗传和生理变量，包括多样性、偏瘦体重、器官功能障碍、病因差异、组织学和分子定义的疾病亚型，以及对治疗反应的已知决定因素。外在因素包括医疗实践、现有的治疗方法，包括支持性药物以及随后的肿瘤治疗、社会和文化决定因素，如饮食和伴随的草药治疗。根据这些因素的差异程度，可能不需要进一步的研究、桥接研究或需要对照临床试验来支持预期的适应症。目前大量的申请包含了完全或主要在中国招募患者的试验，这些申请可能存在ICH E5中没有预见到的局限性。除了上述潜在的内在和外在因素的差异，桥接研究不可能完全解决有关generalisability担忧,因为它们更小，往往是非随机的，依赖于反应率或药效学比较，而不是MRCTs使用的临床终点，如总生存率。在过去的几十年里，这种在接受桥接性试验而不是要求额外的对照试验来确定药物安全性和有效性方面的监管灵活性，已经被证明是合理的，因为这些药物几乎没有替代品，而且总体上满足了未被满足的医疗需求。目前许多依赖中国临床数据的申请与之前在美国批准的MRCTs类似，因此不能满足未满足的需求。这些药物大多数是检查点抑制剂抗体，中国CDE批准了超过100个此类机制的IND。在确定单一国家数据的可接受性及其对新人群的可扩展性方面，监管灵活性的程度应与药物的创新相平衡。其他决定单一国家数据的申请是否可接受、以及是否有必要进行桥接试验的因素，包括试验和美国已批准药物终点是否类似、试验人群的规模、以及美国和外国的疾病流行率对比。例如，在亚洲比较常见的一种疾病（如肝细胞癌或鼻咽癌）的大型试验中，可能会显示出更大程度的灵活性，特别是在总体生存率得到改善的情况下。试验仅依靠一个国家的注册人数可能缺乏针对美国各个民族和种族的代表性，尤其是服务水平不足的群体。申办方应前瞻性地提出措施，以确保患者的代表性，反映最终将在美国使用产品的人群。美国和其他国家监管机构之前的互动程度也对来自该国家的注册申请有影响。过去参与MRCTs的程度也会对试验和数据的可信度提供更多信心。由于某些临床现场检査不能完全记录数据质量和多中心研究的异质性，先前参与的MRCTs和以前报告的数据完整性的挑战可能是确定需要进一步试验的因素。2017年，ICH提供了另一指导文件E17，讨论了当前使用 MRCTs 进行全球注册的策略。该指南以E5中概述的原则为基础，反映了一种正在形成的共识，即需要国际合作的试验比单一国家试验更受青睐。MRCTs促进更有效的挖掘开发，避免重复，允许更早地获得创新，加强基础设施发展，并更早地建立可能影响后续药物开发的新的治疗标准。E17指出，具体国家对内在和外在因素的关注应优先在MRCT之前的探索阶段解决。MRCTs要求在一个前膽性的方案中体现对全人群的治疗效果。包含来自不同国家、民族和种族、及其内在和外部差异因素的试验人群，能够在一个试验中评估药品疗效的一致性，而不是在不同时间用不同设计和终点进行交叉试验比较。这种交叉评估通常缺乏对提前假设的统计学支持，通常是描述性或者是图形化的，例如森林图分析（forest plots)。即使疾病有在一些地理区域和在其他领域的代表性明显减少，MRTs试验也可以根据区域大小和疾病流行情况按比例分配患者。对具有相似特征的国家或地区的综合分析，共享内在和外在特征的人群可能会揭示差异效应并提出假设在后续的药物开发中进行测试。许多基于中国数据寻求美国注册的申办方并没有事先和FDA进行里程碑会议沟通。在中国进行的试验使用的对照组不能够代表美国的标准疗法，使得在更先进疗法获批且广发使用的地区难以入组。常常，这些先进疗法在中国试验开始的时候尚未得到批准，但是可能随后在试验登记期间获得批准。美国FDA肿瘤卓越中心的Project Orbis，允许同时向多个国家提交监管申请，可以帮助解决这一延误。真正横跨全球药物开发和监管协调的所谓困难之水的桥将是MRCTs，而不是单一国家试验。MRCTs可以通过提供支持，欢迎更多参与度低的区域例如拉美和非洲国家来加强。这种更大的多样性可能提供额外的信息来帮助美国解决药物开发中种族和少数民族的代表性不足的问题。更多的国家参与MRCTs将提供一个框架建立经验和对证据的信任以支持其应用，而这可能会在病人，医护人员和不同国家的监管机构之间创建持久的桥梁，以加快未来的进步。