mRNA新冠疫苗引发自身免疫性肝炎属特例，扩大疫苗接种不应担忧

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2022年4月21日，肝病领域权威国际期刊《肝病学杂志》（Journal of Hepatology）发布了《SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis》一文。文章指出，辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引发一种罕见的以T细胞为介导的自身免疫性肝炎。

今天，澎湃新闻对此文章进行了中文报道并被众多媒体转发引起社会广泛关注。那么究竟该如何看待mRNA新冠疫苗引起的自身免疫性肝炎的发生，mRNA疫苗是否还能继续扩大使用？为此，写意君对吉大一院感染与病原生物学中心肝病科教授，临床肝胆病杂志主编；同写意临床研发俱乐部顾问牛俊奇进行了专访。

牛俊奇教授

牛俊奇教授观点：

文章中提到的病人是一例52岁男性，该病人两次接种辉瑞公司生产的mRNA新冠疫苗（BNT162b2）后发生自身免疫性肝炎，并经过肝组织活检和自身免疫肝炎的相关标志物检查，及其他免疫检查，基本可以确定是该疫苗所致的自身免疫性肝炎。经过免疫抑制剂（布地奈德）治疗后好转出院。

此前也有过mRNA疫苗接种引起的自身免疫性肝炎报道。这种情况在其他类型的新冠疫苗接种后也可以看到，但都没有重症肝炎及需要肝移植的病情出现。

该病人的组织相容抗原检测结果为HLA-A*03，这个分型是自身免疫性肝炎高发基因型， 在中国很少见。病人本次发病前有甲状腺功能低下，而甲状腺功能低下，也常常是由于免疫功能异常所致。

自身免疫疾病（包括自身免疫性肝炎）有这样的特点，身体本来携带易感基因（如HLA-A*03），在细菌、病毒感染后，在服用或注射某些药物后，或其他免疫因素激活后发病。这个激活作用相当于“板机效应trigger device ”。

该病例可以诊断为药物诱发的自身免疫性肝炎，或称为有自身免疫特点的药物性肝损伤。事实上，很多原因可以诱发自身免疫性肝炎的发作。新冠病毒感染后也可发生自身免疫性肝炎。各种疫苗，包括新冠疫苗诱发自身免疫性肝炎的情况并不意外。

即便是已经患有自身免疫疾病（风湿类疾病），在权衡利弊后，中华风湿病学会仍然建议在病情急性发作得到控制后，可以接种新冠疫苗，但建议优先考虑接种灭活疫苗。而美国风湿病学院建议接种mRNA疫苗，后来放松了对疫苗种类的限制，也可以接种病毒载体疫苗（如，腺病毒载体疫苗）。

mRNA 疫苗是人类同疾病斗争中的重要的创新，并可带来一场疫苗和药物研发的革命。作为一个全新的疫苗，人类对这种新技术有很多不理解之处。但其在全球预防新冠病毒感染中，发挥了重要的作用，是WHO认可的疫苗。

截止2022年4月25日，全球已经有115亿剂疫苗接种，疫苗接种的种类以新冠疫苗（BNT162b2）为最多。总体的保护率是非常好的，也是安全的。这个疫苗的研发早期有一些杰出的华人科学家的贡献。

但就像所有的药物都有副作用一样，这个mRNA疫苗的安全性不是绝对的。这篇文章进行了很细致的基础研究，值得学习。但新冠疫苗引发的包括自身免疫肝炎在内的自身免疫类疾病不会是普遍的问题。当前在我国大力推广扩大新冠疫苗新接种的大背景下，希望大家不要为这种特例而感到担忧。

参考文献

1.Boettler T, Csernalabics B, Salié H, Luxenburger H, Wischer L, Alizei ES, Zoldan K, Krimmel L, Bronsert P, Schwabenland M, Prinz M, Mogler C, Neumann-Haefelin C, Thimme R, Hofmann M, Bengsch B. SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis. J Hepatol. 2022 Apr 21:S0168-8278(22)00234-3. doi: 10.1016/j.jhep.2022.03.040. Epub ahead of print. PMID: 35461912.

2.Trzos K, Pydyn N, Jura J, Kotlinowski J. Selected transgenic murine models of human autoimmune liver diseases. Pharmacol Rep. 2022 Apr;74(2):263-272. doi: 10.1007/s43440-021-00351-y. Epub 2022 Jan 15. PMID: 35032321; PMCID: PMC8964654.
3.Kabaçam G, Wahlin S, Efe C. Autoimmune hepatitis triggered by COVID-19: A report of two cases. Liver Int. 2021 Oct;41(10):2527-2528. doi: 10.1111/liv.15044. Epub 2021 Sep 3. PMID: 34478591; PMCID: PMC8662284.

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以下是澎湃新闻的报道：

德国最新临床研究：辉瑞mRNA疫苗可能引发自身免疫性肝炎

来自德国的最新临床研究发现，辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)可能引发一种罕见的以T细胞为介导的自身免疫性肝炎。

自身免疫肝炎是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，其临床特征为不同程度的血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、自身抗体阳性，组织学特征为以淋巴细胞、浆细胞浸润为主的界面性肝炎，严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。

以上研究4月21日刊发于肝病领域国际权威期刊《肝病学杂志》(Journal of Hepatology)上，作者单位包括德国弗莱堡大学医学院、德国慕尼黑工业大学医学院病理研究所、德国癌症协会等。《肝病学杂志》2021年影响因子为25.083，是胃肠肝病领域排名第一的学术期刊。

新冠疫苗是遏制新冠大流行的关键，而辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)则是目前全球接种人数最多的疫苗之一。值得注意的是，相比于灭活疫苗等传统技术平台开发的疫苗，mRNA疫苗则是在COVID-19大流行中才完成“首秀”，全球科学界仍在持续研究其在真实世界中的表现。

来自德国的这项临床研究披露了一起接种2剂辉瑞mRNA疫苗出现的急性肝炎的双峰发作(两次接种后均发作)。这名男性患者今年52岁，除甲状腺功能减退外无其他病史。

他在接种第一针mRNA疫苗10天后出现黄疸，肝功能检查(LFT)显示为急性混合性肝细胞/胆汁淤积性肝炎。接种25天，患者住院接受治疗。

第一次接种41天后患者接种了第二针BNT162b2疫苗。第二次接种后20天患者出现疲劳、恶心等症状，实验室检测表明其出现急性混合性肝炎复发。在第二次接种后26天，患者被转至三级医疗中心接受治疗。

到底是什么引发了肝炎？研究人员对患者进行了血清学、聚合酶链反应(PCR)测试，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨细胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒感染的可能。

自身免疫血清学检测显示，患者有轻度高球蛋白血症、抗核抗体(ANA)，抗线粒体M2抗体(AMA-M2) 和抗平滑肌抗体呈临界阳性，而LKM抗体检测为阴性。随后，研究者对患者进行肝脏组织活检，发现患者的肝炎有中度淋巴浆细胞浸润和小叶坏死和凋亡灶。

研究者表示，这名52岁患者的症状与自身免疫性肝炎表现存在一致。患者接受了每天9mg布地奈德的治疗。布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。可查资料显示，这种药能够增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成。在治疗后的几周内，患者的肝酶水平有所下降，开始好转。

但是患者在接受治疗39天后又复发了，研究者表示是由于布地奈德激素治疗减量后导致的肝炎复发。于是继续药物治疗，此后持续的肝功能检查显示，持续接受治疗八周后患者恢复了正常，患者体内的新冠病毒S蛋白特异性抗体没有显示出显著波动。

此外，研究人员还在患者的肝脏组织中发现了T细胞和B淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞和浆细胞的浸润。研究者表示，对照未患病者的肝脏组织，他们观察到这名52岁患者肝脏内免疫细胞增加了5.3倍。

值得注意的是，患者肝组织中的T淋巴细胞簇(CD8)是其免疫细胞中最丰富的，这与典型的自身免疫性肝炎有所不同。同时，这名患者的B细胞和浆细胞相对较低，而典型的自身免疫性肝炎则B细胞和浆细胞则更丰富。对不同免疫细胞亚群的肝实质的空间分析，研究者发现患者的门静脉周围区域存在更广泛的免疫细胞浸润。虽然患者的B细胞和浆细胞主要在港脏门静脉周围区域富集，但(CD8)T淋巴细胞呈全小叶分布。值得注意的是，患者的细胞毒性(CD8)T细胞高度积累，而其他表达颗粒酶B的细胞的水平则保持不变。

接下来，研究者通过流式细胞仪深入分析了(CD8)T细胞的肝内和外周的种群。患者肝内(CD8)T细胞池显示激活标志物 (CD38) 和组织驻留标志物 (CD103、CD69和CXC基序趋化因子受体6[CXCR6])富集。外周血中的(CD8)T细胞也表达CD38.研究者表示，有趣的是，患者在疫苗接种后没有发生肝炎的情况下，其CD38表达(75.9%)明显高于健康人的对照组(15.4%)。与外周血相比，患者肝内(CD8)T细胞群中的新冠病毒S特异性(CD8)T淋巴细胞富集达3.4倍。

患者外周血中S特异性(CD8)T淋巴细胞的丰度是Epstein-Barr病毒特异性T细胞对照表位特异性T淋巴细胞的10.2倍。而且患者的CD38水平随着接受布地奈德治疗而降低。然而，当布地奈德治疗期间发生复发时，新冠病毒S蛋白和其他细胞毒性标志物特异性(CD8)T细胞上的CD38表达又升高了，但使用了全身免疫抑制剂治疗后恢复正常。

研究认为，从机制上讲，这名52岁的患者症状不同于典型的自发性免疫性肝炎，后者通常与外周免疫球蛋白升高、浆细胞为主的浸润和突出的界面性肝炎有关。在这一临床案例中，虽然外周免疫球蛋白和肝内B细胞和浆细胞的肝内富集略有升高，但在细胞毒性(CD8)T细胞的水平上观察到更显着的相关性。包括疫苗引发的新冠病毒S特异性反应活化的细胞毒性(CD8)T细胞在患者肝脏中高度富集，以至于它们成为了患者肝内最为富集的免疫细胞群。值得注意的是，这些新冠S特异性(CD8)T细胞的外周激活状态与肝炎严重程度和引入免疫抑制治疗后的临床病程相关。

研究团队认为，接种BNT162b2疫苗可能通过引发的细胞免疫机制引起免疫介导的肝炎。而这些结果暗示：T细胞是这种疫苗相关免疫性肝炎的关键致病性免疫细胞类型，这种肝炎是自身免疫性肝炎的一种新亚型。