【疫苗简史】如何终止一场传染病的流行？研制疫苗先回答这三个关键问题
新冠疫苗已经在全球多数国家展开接种，按照目前的接种规模来看，这一定会成为人类历史上最为宏大的疫苗接种行动。然而，就在66年前，一场声势现在看来同样宏大的全民疫苗接种运动在美国浩浩荡荡地展开。而当时的人民要抵抗的是一种叫做脊髓灰质炎的传染病。
1955年4月12日，匹兹堡大学研究人员乔纳斯·索尔克成功开发了一种灭活的脊髓灰质炎疫苗，通过研究发现其是安全和有效的。这消息引发了全美国的庆祝和狂欢。学校和工厂当天关闭。从波士顿到西雅图，人们涌入街道，如释重负地哭泣。标语标题如下：
我们征服了脊髓灰质炎
匹兹堡当地报纸的头版标题：脊髓灰质炎被攻克
索尔克成为当世英雄，也是美国第一位真正的名人科学家。好莱坞的电影制片厂为他的人生故事争取版权。《新闻周刊》坚持认为，索尔克的成就与医学界最伟大的头脑“詹纳、巴斯德和李斯特”的成就媲美。美国众议院和参议院授予索尔克国会金质勋章，这是全美最高的平民奖，使他与托马斯·爱迪生并肩。
时任总统艾森豪威尔在白宫为索尔克颁奖
4月22日，索尔克及其家人在白宫举行的颁奖典礼上受到了表彰。艾森豪威尔总统在颁奖仪式上激动不已，称赞这位40岁的研究员拯救了世界上的孩子们。总统说：
“除了说谢谢你外没有其他语言可以表达，我非常非常高兴”。
当然，脊髓灰质炎疫苗的故事并非始于或结束于乔纳斯·索尔克。数以百计的科学家参与了这一拯救生命的过程，这些科学家中的大多数已经消失在历史的长河中，他们的贡献被媒体在对索尔克和他的竞争对手阿尔伯特·萨宾的强烈关注中给忽略了。
索尔克与萨宾：灭活与减毒活疫苗之争成为分不开的话题
这些脊髓灰质炎的研究者是谁，他们做了什么？筹集的资金如何用于他们的重要工作？政府在其中扮演什么角色？为什么有这么多人接受1954年有争议的脊髓灰质炎疫苗现场试验（也是美国历史上最大的公共卫生实验）？这些是要考虑的关键问题。对于我们今天的新冠病毒疫苗研发进程来看，同样具有借鉴意义。
脊髓灰质炎就是俗称的小儿麻痹症
脊髓灰质炎是一种肠道感染，通过粪-口途径在人与人之间传播。人类是唯一的自然宿主，尽管感染可以在灵长类动物和某些类型的啮齿动物中诱发。病原体是一种病毒，它通过口腔进入人体，沿着消化道传播，并在粪便中排泄。
在大多数情况下，它产生的感染是轻度的，伴有头痛，轻度发烧和恶心等症状。在极少数情况下（估计为150分之一），该病毒通过血液侵入脑干和中枢神经系统，破坏刺激肌肉纤维收缩的神经细胞或运动神经元。在最坏的情况下，感染会导致不可逆的瘫痪并可能致命。
脊髓灰质炎曾经被称为婴儿麻痹症，它具有以下几个特征：受害的主要是儿童和年轻人。
在炎热的夏季会出现流行的高峰，而在相对比较清洁和个人卫生水平不断提高的地方，暴发却越严重。实际上，在20世纪初，脊髓灰质炎似乎是在一些较为发达的国家，例如在澳大利亚，加拿大，西欧，尤其是美国造成的伤亡人数最多。
从平民到总统都难以幸免
1916年，在纽约出现了美国东海岸的首次脊髓灰质炎流行，这是纽约人以前从未听说过的一种疾病，源头可能是国外输入。
受危机困扰，医疗机构依靠过去成功应对流行病的方法，例如清洗人行道，安装纱窗，收集垃圾，关闭剧院，隔离病人和隔离流浪动物。“甚至因为对脊髓灰质炎的恐惧，杀死了72,000只猫”，或许是那个夏天更为离奇的头条新闻之一。
流行病蔓延到整个东北地区。卫生部要求离开纽约市的儿童获得“旅行证明”，表明他们“未感染脊髓灰质炎”。同时，邻近城镇在公路和铁路线上部署了武装警卫，以阻止逃离纽约的人。
在十月份流行结束之前，这一流行病已经夺走了6,000条生命。纽约市报告有8900例脊髓灰质炎病例和2400例死亡，其中80％为五岁以下儿童。
隔离没有奏效，导致一些人终于认识到一个结论——存在无症状的脊髓灰质炎病毒携带者。
1921年，当脊髓灰质炎击垮了美国主要政治人物之一富兰克林·罗斯福（Franklin D. Roosevelt）。罗斯福患病时已经39岁，身体健康，似乎不太可能成为这种主要侵犯儿童疾病的目标。然而，脊髓灰质炎几乎杀死了这位未来的总统，使他的余生都瘫痪了。
罗斯福总统由于自身是脊髓灰质炎的受害者，因此在任期间，也给了脊髓灰质炎这一群体以更多关注
1926年，罗斯福重返政坛之前，在佐治亚州的温斯普林斯购买了一个经营失败的度假村，该度假村很快成为美国首屈一指的脊髓灰质炎康复中心。在1930年代担任总统期间，他协助组织成立了美国出生缺陷基金会（March of Dimes），寻找治愈脊髓灰质炎的方法，同时为已经患病的人提供最佳治疗。
罗斯福总统发起成立了美国出生缺陷基金会
资助了大量脊髓灰质炎的研究
脊髓灰质炎在1940年代和1950年代初达到顶峰。脊髓灰质炎无任何预兆的情况下发生感染。没有有效的防护措施，没有治愈方法。每年夏天，就像定时闹钟一样，在小儿麻痹病房里会挤满了瘫痪的孩子，而多数都需要铁肺进行治疗。
铁肺成为了当时美国脊髓灰质炎病房的标配
由于人们避开了人群，海滩和电影院将变得荒芜。警告孩子不要跳入水坑，玩心太重或不要和小伙伴分享蛋卷冰淇淋。父母对发烧，恶心，僵硬，四肢酸痛的最初症状感到恐慌。有些人每天给孩子做“脊髓灰质炎的自我检测”。脖子能旋转了吗？脚趾扭动了吗？下巴可以伸到胸部吗？
研制疫苗先要回答三个问题
自1908年卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）在他维也纳的实验室首次分离出该病毒以来，脊髓灰质炎方面的进展很少。到了40年代，人们已经清楚地意识到，对于脊髓灰质炎解决方案在于疫苗。
因为当时的科学家已经清楚地认识到，疫苗可以成功抵抗其他病毒，其中天花和狂犬病就是明显的例子。而且针对脊髓灰质炎的疫苗似乎特别有前途，因为人类似乎是唯一的天然宿主。
但是在研制出疫苗前，人类还必须回答三个重要的问题：
难题一
到底存在多少种脊髓灰质炎病毒？第一个问题的研究看起来是最乏味的。成功的疫苗必须预防世界上的每一种脊髓灰质炎病毒，而当时并没人知道到底有多少种。数以百计的病毒不得不被运送到专门的实验室进行分型研究。即便是看起来如此枯燥的分型工作，还是吸引了年轻，雄心勃勃的科学家，他们渴望从经费充裕的美国出生缺陷基金会中获得资助。
索尔克在实验室工作
来自匹兹堡的乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）总共测试了196种病毒株，发现都可以归类为三种不同类型。I型是由约翰·霍普金斯大学研究员大卫·博迪安（David Bodian）的实验室以黑猩猩命名的“ Brunhilde”，占病毒株的82％。II型被称为“ Lansing”，以纪念该密歇根州一名死者的脊髓灰质炎受害者，占10％；洛杉矶男孩也因这种疾病而死亡的归咎于III型，称为“Leon”，为8％。因此脊髓灰质炎病毒家族非常小，并不复杂。
难题二
如何生产一种安全稳定的覆盖各种类型脊髓灰质炎病毒的疫苗供使用？在1930年代，脊髓灰质炎研究者阿尔伯特·萨宾（Albert Sabin）证明了脊髓灰质炎病毒可以在体外试管培养中生长。
但是萨宾还遇到了困扰研究人员多年的问题：他只能使病毒在神经组织中生存，而这种通过神经组织进行培养得到的培养物在注射到人类体内后会导致脑脊髓炎——脑和脊髓发炎。如果这是真的（如果该病毒只能在动物的危险神经组织中生长），那么就不能安全地将其用于疫苗中。
到1940年代，体外培养技术迅速发展。青霉素和链霉素等“神奇药物”的诞生使维护无菌培养变得更加简单，而约翰·霍普金斯大学的乔治·盖伊（George Gey）开发的细胞培养技术则通过将组织暴露于适当的空气和液体培养基中来提高产量。研究人员还发现，如果定期（约每4天）更换营养培养基，组织培养物将存活更长的时间。
研究人员用嘴吸取试管中的培养液的危险做法
随着电动移液器的诞生早已被淘汰
1948年在波士顿儿童医院的约翰·恩德斯实验室，科学家们使用最新技术将脊髓灰质炎病毒注射入含有神经和非神经胚胎组织的培养物中。最终研究发现，脊髓灰质炎病毒可以在皮肤，肌肉和肾脏组织中生长，而不必使用动物神经组织。这使得脊髓灰质炎疫苗的大规模生产成为可能。
1954年，恩德斯（Enders），罗宾斯（Robbins）和韦勒（Weller）在其具有里程碑意义的发现后短短五年间，被授予诺贝尔医学奖，这是唯一获得如此殊荣的脊髓灰质炎研究人员。
1954年诺贝尔生理或医学奖得主恩德斯、罗宾斯和韦勒
最后一个难题
但是一个关键问题仍然没有得到答案：脊髓灰质炎病毒是如何侵入中枢神经系统的？
在洛克菲勒研究所的西蒙·弗克斯纳的指导下，一代脊髓灰质炎研究人员曾就都认为脊髓灰质炎病毒会通过鼻子进入人体，并通过大脑进入神经系统，而从未进入血液。如果这是真的，那就意味着一种旨在刺激血液中产生抗体（抵抗感染的天然防御手段）的疫苗将无济于事。
两名脊髓灰质炎研究者独立工作–耶鲁大学的霍斯特曼和约翰·霍普金斯大学的博迪安尝试了一种新方法。在封闭了几只黑猩猩的鼻腔通道之后，霍斯特曼和博迪安通过口头喂养了脊髓灰质炎病毒。灵长类动物很快就染上了这种病，表明是消化道而不是呼吸道是病毒入侵的门户。更重要的是在他们的血液中发现了脊髓灰质炎病毒的痕迹。
为什么以前的研究人员未能发现这一点？答案看似简单：他们等了太久才看。脊髓灰质炎病毒进入血液后，会产生抗体，很快就会清除血液中的病毒。的确，只有在抗体发挥作用前中才能在该病毒中短暂发现病毒。
现在，研究人员知道有多少种脊髓灰质炎病毒，如何为人类疫苗生产安全病毒，以及该病毒如何在体内传播。他们最终有信心可以战胜脊髓灰质炎。
从脊髓灰质炎在美国出现流行，影响到重要人物，再到流行高峰的出现，大概经历的30多年的时间，而这段时期横跨了第一次和第二次世界大战，也是美国国力蒸蒸日上，逐渐称霸全球的时间。当时的美国也逐渐成为医学科学的世界中心，在这些前提下，美国会有极强的意愿和信心来征服脊髓灰质炎，这种严重危害人类，特别是儿童健康的传染病，因此疫苗的诞生只是时间问题。
不同于詹纳和巴斯德年代的是，每一种疫苗的诞生都越来越依靠基础研究的突破，而这些基础研究绝不是一个人或者一个团队可以完成的，需要不同科学家团体的共同协作。
新冠病毒疫苗的研发同样如此，科学家们也同样需要知道新冠病毒的基本结构和分型，病毒高效培养的方法，病毒感染人类细胞的靶位等问题后才能研制出安全有效的疫苗。
幸运的是，现代科学的发展让人类在最快的时间里就掌握了急需了解的知识，也因为这样，我们的疫苗也才能以前所未有的速度降临人间。
在关于疫苗的早期基础研究中，两位主角索尔克和萨宾初露锋芒，分别对于病毒的鉴定和培养作出了初步贡献。下一期，我们会真正进入脊髓灰质炎疫苗研发和接种的一场竞争中，两位具有传奇色彩的科学家将正面交锋，也将会为疫苗的临床评估建立起较为科学的规范，当然，也能够让我们进一步看清灭活疫苗和减毒活疫苗的优缺点，欢迎继续关注。
参考文献
Oshinsky DM (2005) Polio: an American story. Oxford University Press, New York
Oshinsky DM (2010) Polio In:Artenstein A(ed) Vaccines: A Biography. Springer, New York
https://en.wikipedia.org/wiki/Polio