百亿无创唐筛市场背后的野心激进与英雄末路 | 奇点实力派
产前检测是孕妇必须要重视、必须要做的，而其中对唐氏综合征的筛查对于高龄产妇来说尤为重要。现在非常普遍的无创产前基因检测是在2010年进入中国的，至今已有数百万女性（华大基因和贝瑞和康检测人数均突破100万人次）从中获益，成千上万个家庭也因此摆脱了沉重的经济和心理负担。然而，这个看似平常的技术，却有一段不平常的经历。
要说无创产前检测，那当然要提到不久前被LabCorp（Laboratory Corporation of America，美国控股实验室公司）以3.71亿美元收购的Sequenom。Sequenom在业内名气不小，毕竟它是美国第一个提供商业化无创产前基因检测的公司。
说起应用颇为广泛的无创产前检测技术，还得归功于我们中国科学家。在1997年，香港中文大学的卢煜明教授在《柳叶刀》杂志上发表文章，他发现女性在怀孕期间，体内的胎儿会释放DNA和RNA至母亲的血浆中，约占5%，这项发现可谓是打开了非侵入性产前诊断的大门。
时隔13年，卢煜明教授再次改进技术，在孕妇外周血浆中获得了胎儿的全基因组图谱。这一成果意味着除了一些简单的单基因遗传病（如红绿色盲等）外，复杂的遗传疾病（唐氏综合征）也可以检测出来，这一发现成功地将无创产前检测技术推向了世界。
要说无创产前检测，那对应的“有创”就是羊水穿刺。羊水穿刺是在妊娠16-24周之间，在B超的引导下，用一根细长针穿过孕妇的肚皮、子宫壁，在羊水腔中抽取20ml羊水。这项技术最让人担心的就是可能会引起孕妇流产，而无创产前检测之所以无创，是因为抽取的是孕妇的静脉血，对胎儿不会造成威胁。一般认为，无创检测的方法在筛查唐氏综合征时更具有挑战性，因为母亲的血液中检测到的DNA，有少部分是来自于胎儿，而究竟哪些DNA属于谁，这很难确定，也是我们在技术上需要攻克的一点。
根据卢教授的介绍，在抽取的母亲血液中，约有5%来自胎儿。那么假设每毫升血样相当于1000个基因组，则总共含有1900条母亲的21号染色体，100条整倍体胎儿的21号染色体或150条21三体胎儿的21号染色体。如果诊断医生发现DNA样品中存在50条染色体的差异，那么他需要对数十万个分子进行计数，以提高鉴别能力。
在新的基因测序技术的帮助下，对数十万甚至数百万的分子进行计数都不是问题。利用这些技术，卢教授和他的团队证明了只抽取母亲的血样，就可以在11周的时候确定胎儿是否患有唐氏综合征。
在2001年，卢教授的非侵入性产前诊断技术成功申请到了美国的专利（专利号：NO. 6，258，540）。而这一切与Sequenom有什么关系呢？这要跳跃到2011年，Sequenom公司与香港中文大学签署协议，花费300万美元拿到了产前检测除香港之外的全球知识产权。
拿到授权之后没多久，Sequenom就推出了MaterniT21检测平台，以卢教授的专利技术为基础，主要应用在检测唐氏综合征上。Sequenom临床试验的成果发表在了《医学遗传学》杂志上，实验一共包括4664位高风险唐氏综合征孕妇，用MaterniT21检测仪进行检测，准确率达到98.6%，假阳性率仅为0.2%。这一结果说明，血浆DNA检测方法能以非常低的假阳性率发现唐氏综合征病例。
这意味着用无创的方法进行唐筛是非常准确的了，当然这在我们大家的认知里，是很好的一个“优生”方法，但是在美国，唐筛发展的最大阻碍并不是技术，而是思想。斯坦福大学的生物伦理学家Henry Greely曾公开表示，运用唐筛，有很多妊娠会遭受人为的终止，另外，冒着风险生下患儿的母亲们也会面临巨大的社会压力等等。Greely还担心，这项技术被广泛应用后，患儿的出生率会大幅下降，社会可能不再重视这类患儿，也不再支持这类疾病的科研工作，这就有可能导致他们的孩子陷入无人关注、无人照管的尴尬境地。
支持他的想法的科学家也不在少数，他们更倾向于寻找治疗唐氏综合征的治疗方法，而不是将唐氏宝宝扼杀在未出生前。所以在初期，唐筛的研究并没有受到我们想象中的那么多的支持。甚至有很多孕妇在怀孕期间拒绝做唐筛，还有些即使检测出了“不好的结果”，但依然坚持把宝宝留下来。但即使是这样，在唐筛技术的干预下，美国本应持续上涨的唐氏综合征患儿的数量也一直保持在一个相对平稳的状态。
业务没开始多久，在2012年年初，Sequenom就将另外三家业内强有力的竞争对手Ariosa、Natera和Verinata（2013年被Illumina公司收购）告上了法庭，称它们侵犯了自己的专利权，要求三家公司立即停止无创产前基因检测的产品销售。而三家公司也“奋起反抗”，联合斯坦福大学共同反诉了Sequenom，提出它们的技术与其不同，不存在侵权行为。
一年后，美国加州北区地方法院驳回了Sequenom的请求，Sequenom紧接着提起二诉，没想到法院以“专利描述了人体内的自然现象，属于不可被专利保护的范围”为由，判决Sequenom的专利无效。本是想“维护自己的权益”，却没想到，意外地“失去了”这项专利，真是让人意想不到。
在2014年12月，Sequenom宣布与Illumina合作，共建了一个“专利池”，其中包括400多项专利，他们将这些专利的使用权授权给一些客户，收取授权费用。但是，这意味着，很多客户可以持有专利使用权，独自开展无创产前检测，这就使得Sequenom的检测量少了许多。根据报道，2015年与2014年相比，少了将近2万例，这使得它的检测收入下降了19%。虽然有专利授权的费用，但是Sequenom依然还是“入不敷出”。
财政的问题还不仅如此，在美国，无创产前检测已经广泛被商业保险和联邦政府保险覆盖。因此，在Sequenom2015年的财务年报中也透露，他们75%的检测服务的费用都是由保险支付的。随着保险支付覆盖面的增加，支付的金额也在下降，从2013年到2015年，平均支付的金额从1200美元径直跌到了800美元。虽然检测量增加了，但是由于保险公司靠量来不断压低价格，Sequenom的收入还是呈现不断下降的趋势。
这边的Sequenom虽然与Illumina开展了合作，表面上达成了关于“专利之争”的和解，但是，Sequenom对于“专利无效”还是非常的“不服气”，选择了继续上诉，一纸诉状递上了美国联邦法院。联邦法院在2015年6月，宣布专利全部无效，不属于专利法保护的范围，也不具有专利性。顽强的Sequenom又一次上诉，6个月后，联邦法院宣布维持原判，于是，Sequenom遗憾地失去了属于卢煜明教授的这份专利。
在大家意料之中的，2016年年初，Sequenom将案件提交至美国最高审判机构--美国高等法院，然而依然没能改变结果。审判结束后，Sequenom翻身无望，这一专利案在4年之后，终于走到了终点。
截至2016年3月31日，Sequenom的负债已经达到1.33亿美元，约为其总市值的160%。财政堪忧、握在手中的专利也失去了，Sequenom在这宗耗时四年的官司结束仅一个月后，就接受了LabCorp的收购计划，收购也将于今年年底全部完成。收购后，LabCorp将借助Sequenom在欧洲和亚太地区的市场，扩大了自己在海外的业务范围，而Sequenom也即将开始自己在癌症液体活检方面的研究。
在收购新闻刷满头条的同时，美国医学遗传和基因组学会（ACMG）也发布声明：无创产前基因筛查能够在不同年龄人群中替代传统的三体综合征筛查技术。在最新的声明中，ACMG认定这是目前最敏感的检测（筛查）技术，但是它并不是诊断技术，因此疑似阳性的孕妇需要通过羊水穿刺或者绒毛膜取样等方法进行临床诊断。同时，对于医疗机构来说，应该在检查前告知孕妇，临床诊断也可以直接检测染色体异常，各陈利弊，孕妇有自主选择检测方法的权利。
收购对于Sequenom来说，未必是一件坏事，无创产前基因检测未来潜力市场不会有更大的变化了。而此时LabCorp接手了它的全部债务，有了新资本的注入和新领域的开拓，它的股价也随之上涨了180%。而且在收购完成后，两家公司还是会继续作为两个独立公司运营，看起来，一切仍然照旧。也许，这是Sequenom的一次触底反弹，无论日后Sequenom的发展如何，我想我们会铭记Sequenom，以及它对无创产前诊断的贡献。