西南大学罗凌飞教授发现脑血管损伤修复新途径，颠覆巨噬细胞认知
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美国时间5月3日，西南大学罗凌飞教授研究团队的最新成果在Cell Press期刊Immunity线上发表。他们发现在斑马鱼脑血管的损伤修复中，巨噬细胞 (macrophage) 可以将损伤的脑血管两端重新牵引黏着在一起，进行修复。这一发现是否将为人类带来福音？请听知社对罗教授的独家专访。
Immunity是免疫学领域顶级期刊，2014年影响因子达到21.56，在汤森路透期刊引证报告 (JCR) “免疫学”分类中位列第三。关注知社学术圈，获取Cell集团最新研究资讯。文末可以下载论文清样。
罗凌飞教授
随着年龄的增长，我们的脑微血管会变得越发容易断裂，并产生“微出血”。这种脑微血管损伤容易引发神经退行性疾病，或者使认知能力下降。断裂脑血管能否自我修复及如何修复一直是未知的。而中国西南大学发育生物学方向罗凌飞教授发表在Immunity 上的文章首次揭示了白细胞中的巨噬细胞能够通过产生机械收缩力牵引连接断裂血管的两个末端，将其重新粘合在一起。
“微出血是高龄人群脑血管常发症”，罗凌飞教授提到，“我们认为，脑血管的损伤修复机制中，最主要的就是巨噬细胞参与的细胞机制。
罗教授及其团队通过高能量激光定点照射活体斑马鱼的脑血管，破坏微血管，模仿人脑微出血，在斑马鱼脑内形成两个断裂的血管末端。然后通过高分辨率显微成像技术观察巨噬细胞是如何将两个末端重新连接修复在一起的。
https://v.qq.com/txp/iframe/player.html?vid=q0197crv4ig&width=500&height=375&auto=0通过高能量激光对脑血管内皮细胞（绿色）定点照射，造成血管断裂并出现脑出血（红色）；画面实际过程约20秒。
观察发现，在损伤约半小时后，巨噬细胞出现在损伤血管处，开始修复工作。首先，巨噬细胞分别向断裂的微血管末端伸出两个“手臂”，在断裂处分泌的粘附因子作用下，巨噬细胞像的两个“手臂”分别与两个血管末端连接在一起，并不断地牵引拉近两个末端，最终完成修复。研究人员推测，巨噬细胞与血管组织产生的起粘附作用的分子，在修复过程中也起着非常重要的作用。当血管末端重新连接完成修复以后，巨噬细胞就会离开断裂处。整个过程大概持续三个小时左右。
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巨噬细胞（绿色）出现在血管断裂处，伸出”手臂“牵拉损伤血管末端。修复完成后巨噬细胞离去。画面实际过程约285分钟。
西南大学的博士研究生刘赤介绍：“刚开始我们并不确定这是一个修复过程，当我们看到巨噬细胞直接牵引连接两个末端的时候，我们非常激动，它的作用太出乎我们意料了。”
研究人员在大脑以外也发现了相似的修复过程。他们在脑外部的微血管上采用同样的方法诱导血管断裂，巨噬细胞再一次用同样的方法将断裂的微血管末端成功接合在一起。
在修复过程中，有些现象令人难以理解。当他们用激光发射器破坏正在进行修复工作的巨噬细胞时，并没有其它的巨噬细胞来接替这项工作，而是有另一个巨噬细胞前来充当清道夫，清理掉被破坏的巨噬细胞；如果两个巨噬细胞同时到达损伤位置，各自粘附一个断裂末端的时候，并不能完成修复工作。不过这种情况是很少见的。必须同一个巨噬细胞粘附两个断裂末端，修复才能发生。
https://v.qq.com/txp/iframe/player.html?vid=k1305kqogf3&width=500&height=375&auto=0左侧断裂由一个巨噬细胞顺利修复；右侧断裂处出现两个巨噬细胞，其中之一最终离开，留下逐渐收缩的血管末端（白色箭头）。画面实际过程约90分钟。
巨噬细胞并非微血管破裂的唯一修复系统，但却是最快速有效的修复途径。研究人员发现，当斑马鱼体内没有巨噬细胞的时候，断裂的微血管两端会自主地向彼此缓慢延伸，直到连接完成，这个过程则需要近六个小时。
罗凌飞教授谈道：“人类和斑马鱼在进化过程中，都保留了与巨噬细胞有关的血管发育和重建机制。也有报道发现，巨噬细胞经常存在于人类的毛细血管微出血处。我们认为研究中斑马鱼的巨噬细胞修复系统，很有可能在人类和老鼠身上得到再现。”
下面请听罗凌飞教授就相关问题做出专业回答。
1、 从我们大众接受的传统生物知识，巨噬细胞在体内扮演着清洁工的角色，那么您是如何突破这种传统思维，发现巨噬细胞在脑血管的损伤修复过程中扮演着主角？
我们实验室工作主要是集中在消化器官和脑血管等器官发育和再生上，知道巨噬细胞在脑血管发生损伤以后，会去参与一些工作，但是也没有想到巨噬细胞会以这种方式去修复损伤脑血管。首先脑血管损伤后，有两种可能，一个发生退化，另一个就是自我修复。实验中我们发现断裂脑血管确实是可以修复的，那么我们会想到的包括巨噬细胞在内的一些细胞类型的参与，因为巨噬细胞在组织的损伤修复过程中是有发挥作用的，并且试验中我们观察到，等到血管重新连接在一起以后，巨噬细胞才会离开，这显然比清理垃圾的时间要长。因此我们用高分辨率显微镜观察，发现一个更奇怪的现象：在修复过程中，巨噬细胞的行为很古怪，像伸出两只手拽绳子两端将绳子重新接起来一样，将两个断裂的血管末端牵引连接到一起，实验室学生敏锐地观察到了这样奇怪有趣的现象。这个发现是整个实验过程中最重要的部分。
2、 生命科学的研究中，在选取模式动物时有什么标准，好像对于人类疾病的研究，更常见的一种模式动物是小鼠吧，这次选择实验主角是斑马鱼，是因为实验条件便利还是因为相比于小鼠，斑马鱼具有什么优势？
其实我在读博士期间，主要研究对象是做鸡胚和小鼠，小鼠在做器官再生或者发育生物学使用最多的一种模式生物最主要的原因就是哺乳动物，这次实验选择斑马鱼的主要原因有两点：一是可以清晰观察到活体中的细胞行为，在小鼠中是很难做到的。第二，斑马鱼是脊椎动物，很适合做大规模遗传筛选类工作研究，早期这方面研究是在无脊椎动物果蝇身上用大规模随机诱变，大概在八十年代推广到斑马鱼身上，因为斑马鱼单次产卵量也非常大，而小鼠则相应要少很多，在大量的突变体中，找到想要的表现型，再研究相应的基因型。
3、 从文章中看来，在脑血管损伤修复方面，人类和斑马鱼的比人类和小鼠的要更相近一些，是不是预示着人类和斑马鱼在脑部发育上亲缘关系更近一些？
亲缘关系这种说法是不合适的，我们报道的是斑马鱼中存在的这种脑损伤修复机制，并且清晰地解释了修复过程，我们只是结合本次实验成果和其它科研报道，推测在小鼠和人类中可能保留有巨噬细胞修复损伤脑血管的机制。按道理，如果从结构上来说，应该是小鼠和人类的大脑更为接近，举个例子斑马鱼没有大脑皮层。
4、 科研中有没有遇到瓶颈时间呢？发生在实验的哪个阶段？怎么解决的？
整个过程中有两次，一次就是在探索机制的过程中，当我们发现巨噬细胞可以来修复断裂脑血管的时候，我们就要想很多东西来设计实验思路，比如是不是断裂脑血管释放了哪些分子吸引了巨噬细胞？巨噬细胞是不是通过机械作用力将断裂的两个血管末端连接在一起的呢？实际上从现象的发现到机制的探索之间，我们经过了好多思索，才找到了一个感觉相对合理可行的方向；还有一次是，文章中可以看到，比如在研究细胞响应阶段，断裂血管的修复阶段中细胞的转录水平变化，因为在斑马鱼的研究上，很少有研究做得细致到几个细胞的基因表达量的变化，所以在研究基因表达量上，我们也花了相对较长的时间。
从时间表上来看，我们发现这个现象是在2012年的下半年，大概两年后开始完工投稿。
5、 这种研究成果对于人类的健康意义？
这样的研究成果要落实到现实的生活中，还是要有漫长的过程的，中间还要经过应用研究和临床实验，因为人的脑血管破裂有很多种情况，一种是脑溢血类，还有一种就是不容忽略的脑微出血。随着年龄增长，人脑内微出血会越来越多，这会引发神经认知障碍等疾病。因此，减少这种脑微出血，对于人类健康来说是非常有必要的。通过这一研究，我们可以告诉大家，任何一个人，如果你的脑内有微血管断裂的情况出现，巨噬细胞会帮你完成损伤修复，这对于维护脑部健康是非常非常重要的。在医学方面，还是具备转化前景的。
6、 您作为科研界一位出色的年轻前辈，和即将踏入科研路上的孩子们分享经验，生命科研与其它方面的科研共同之处和特色的地方？
一个是：兴趣是做科研最原始也最重要的动力，评估自己对科研是否有兴趣，当你在科研路上遇到困难的时候，兴趣是支持你在这条路上走下去的最重要的动力。二就是需要具备细致的观察能力，就像这次报道，要从细节中找到不同，其实我们实验室后面也还有一些成果要报道，也是从一种完全没想到的细节现象中得到启发。最后一点就是要坚持，面对失败时，还是得坚持，如果遇到困难就放弃的话，在科研路上肯定是不行的。
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本文由Cell集团及罗凌飞教授授权发布，特别致谢
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