动物模型揭示调控焦虑的新机制

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老鼠和斑马鱼在敲除大脑中单个基因后会变得更加焦虑。来自美国犹他大学的研究人员发现，基因Lef1对于下丘脑中控制焦虑的神经元形成具有关键性作用。这个工作的第一作者及共同通讯作者谢元元说：“Lef1是对发育和疾病有重要调控作用的Wnt信号通路中的一个可以控制基因表达的重要转录因子。这个工作开辟了一个大脑调控行为的新思路，或许还能够帮助诊断和治疗相应的人类神经系统疾病。”

谢元元是在犹他大学的神经生物与解剖系Richard Dorsky教授的指导下完成的这份工作并且获取了博士学位。该论文于2017年8月24日发表在PLOS Biology上（点击文末左下角的“阅读原文”查看原始论文）。

包括人类在内的各种动物都拥有能够提高警觉性的焦虑行为。尽管大部分人都不希望生活在焦虑中，适当的焦虑却能在生存和进化中起到关键作用。以斑马鱼为例，焦虑的斑马鱼一般都会游到河底来防止鸟类的捕获 。但过度焦虑则会产生不好的后果。对于人类而言，过度焦虑往往会体现于焦虑症，抑郁症，甚至是自杀倾向。

当研究人员把基因敲除斑马鱼的大脑解剖出来以后，发现大脑大部分区域并没有太大的缺陷，只有下丘脑缺失了一些神经元。下丘脑虽小但控制很多重要行为，比如说睡眠，饮食，以及调节垂体荷尔蒙的分泌。Dorsky教授说：“在开始实验之前，我们根本没有想到Lef1控制的神经元会影响某种单一的行为。”

用生物信息学分析Lef1调控的下丘脑基因以后，研究人员发现大约有20个基因都归属于焦虑及抑郁这一大类。动物行为学分析结果也与之吻合：基因敲除斑马鱼仿佛感受到了猎鹰的存在，会花更多的时间在一个陌生鱼缸的水底待着。 

一种行为，不同机制

尽管果蝇，斑马鱼，老鼠，以及人类的大脑结构迥异，Lef1似乎都调控这些动物的焦虑行为。但是令人惊讶的是，不同的物种拥有不同的调控机制。

与基因敲除斑马鱼一样，当Lef1在老鼠的下丘脑中被敲除以后，老鼠在行为学实验中也体现出了焦虑行为。进一步实验表明，基因敲除老鼠中缺失了表达Pro-melanin concentrating hormone (Pmch) 荷尔蒙的神经元，但是令人惊讶的是，Pmch在基因敲除斑马鱼中并没有受到影响。与之相反的是，基因敲除斑马鱼和果蝇中都缺失了另外一种神经元Corticotropin releasing hormone binding protein (Crhbp)，然而Crhbp在基因敲除老鼠中却表达正常。

这些结果说明Lef1可以通过不同的神经元来控制焦虑。这个意料之外的结果被一个同样意料之外的人类基因表达实验所证实了。来自100个左右的人类下丘脑样品的统计数据显示，Pmch和Crhbp具有接近完美的表达相关性：如果一个人表达更多的Pmch，那么他/她就表达更多的Crhbp。这个结果之所以出乎意料，是因为Pmch和Crhbp并没有被报道过有任何相关性，它们在老鼠的下丘脑中也表达在不同的区域。然而研究人员发现这两个基因在与人类进化史上更接近的狨猴的下丘脑中有相似的表达。所以这两个看似毫不相干，于不同动物模型中发现的基因，或许在人类的下丘脑中表达于同一细胞，而同时被Lef1调控从而控制焦虑。

Dorsky教授说：“大部分使用动物模型来研究基因功能的科学家一般都会有一个共识，即这个基因所行使的功能及机制在所有动物包括人类中是一样的。我们的研究似乎否认了这个共识。”

这项发现或许能够解释控制某种行为的基因是如何在漫漫进化的动物中来适应大脑结构的不断变化的。Dorsky教授说到：“我们的研究结果表明，在动物进化的过程中大脑可以产生新的调控机制来达到同一目的。”

这个工作通过动物模型发现了调控焦虑的基因和神经元。未来的工作需要集中于研究这些机制是否同样适用于人类的行为学及神经系统疾病。

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