如何看待恒瑞“双艾”拟向FDA申报上市
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5.12日下午，恒瑞公布”双艾“方案国际多中心III期（SHR-1210-III-310）达到主要终点。目前该方案肝癌一线适应症国家局已受理，同时公司计划向FDA提交申报上市，这将是恒瑞国际化重要一步，也是国产PDX向海外进军的重要里程碑。
SHR-1210-III-310（NCT03764293）是一项随机、开放标签、国际多中心III期研究，探索相比索拉非尼，“双艾“(卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼”一线用于不可切或转移性HCC的安全性和疗效，主要终点为IRC评估的PFS和OS，次要终点为TTP、ORR、DCR、DoR和安全性。
研究结果显示，较对照索拉非尼，“双艾”可以显著延长晚期HCC一线患者PFS和OS，双主要终点，双阳性。公司表明：具体结果将于今年9月ESMO（欧洲肿瘤学会）披露，一起拭目以待。
Clinical Trials上显示研究首次公布时间是2018.12.05，实际启动时间为2019.06.10，2022.05.12释放阳性消息，全球实际入组543例受试者。
对标同类型默沙东和卫材的“可乐”组合晚期肝癌一线III期（Leap-002）首次公布时间是2018.10.22，实际启动时间2018.12.31，计划完成时间为2022.07.17（最开始计划2020.05.13，恒瑞是卡时间公布结果的么，绝！），该研究暂时还没释放任何消息。当然Leap-002可能入组更多受试者（计划750例）。
“双艾”起步虽晚于“可乐”，但却实现完美弯道超车，后发制人。从开始到成功不足一年时间，告诉大家什么是中国速度，什么是恒瑞速度。
该研究由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家中心共同参与。除去中国，法国、德国、美国、意大利、韩国、西班牙等重要欧美市场都有参与中心，不存在MRCT问题，除非FDA要求海外人群数量占比。
肝癌一线新标准罗氏的“A＋T“（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗）于2020.05.29在美国获批上市，SHR-1210-III-310研究首次公布、开始启动时间皆早于此，不存在伦理问题；进一步讲，双艾属于”PDX＋TKI”，不同于罗氏的”A＋T“，更类似于默沙东和卫材的“可乐”组合，而可乐的一线HCC III期（Leap-002）还没释放结果。
回到研究本身，同“可乐“组合，”双艾“也为OS和PFS双主要终点设计，众所周知，OS为肿瘤临床试验的金标准，所以不存在终点不合适问题。
吹毛求疵，说说“双艾“能被FDA挑毛病的地方：
对照组：双艾对照组为索拉非尼，可乐对照组为仑伐替尼（2018.08.15 FDA获批上市）。双艾选择了相对较弱的对照组，理论上研究更易成功。但是仑伐替尼上市的注册研究（REFLECT）也仅是非劣于索拉非尼（mOS两者是差不多的），索拉非尼目前仍是国际NCCN指南推荐的标准治疗之一，既然“双艾“能达到OS终点，这无可厚非。
安全性：艾瑞卡(卡瑞利珠单抗)有个其它PDX几乎没有的不良反应-（RCCEP，反应性皮肤毛细血管增生症），不知道FDA怎么看，实话讲，这只是个皮肤相关AE，且多数为1-2级（可管、可控），无需多担心；同时，RCCEP可以很好预测临床疗效，发生了并不是什么坏事；进一步说，在联合艾坦（阿帕替尼，抗血管生成类TKI）后RCCEP发生率将会极大降低。
既然无III期详细数据，那就一起回顾下“双艾“组合用于晚期肝癌一线/二线著名II期-RESCUE研究。
RESCUE是一项非随机、开放、多中心、II期研究纳入了190例未经治疗（n=70）的或一线靶向治疗难治（n=120）的晚期HCC患者，主要终点为IRC评估的ORR（Recist 1.1），次要终点为ORR（mRecist）、DCR、DoR、PFS、OS等。（这里仅看一线数据）
截至2020.01.10，“双艾“用于晚期HCC一线ORR为34.3%，DCR为77.1%，mDoR为14.8个月，mPFS为5.7个月，12个月OS率为68.2%；≥3级TRAE发生率为77.4%，严重TRAE发生率28.9%。
横向对标，罗氏“A＋T“和”默沙东/卫材“可乐”用于晚期HCC一线数据
双艾组合：mOS为20.1个月，12个月OS率68.3%，mPFS为5.7个月，ORR为34.3%，CR为1.4%，DCR为77.1%（RESCUE），≥3级TRAE发生率为77.4%；III期已成功。
“A＋T”：mOS为19.2个月，12个月OS率67.2%，mPFS为6.8个月，ORR为27.3%，CR为5.5%，DCR为73.6%，3-4级TRAE发生率为57%；已获FDA及NMPA批准上市。
可乐组合：mOS为22个月，mPFS为8.6个月，ORR为36%，CR为1%，≥3级TRAE发生率为67%（KEYNOTE-524）；≥III期LEAP-002还未释放结果。
“双艾”，“可乐”，“A＋T”三组疗效相似，“A＋T”的优势为安全性可能会好点，生物大分子贝伐珠单抗确实应该比小分子TKI安全性要好，但也因此给药便捷性不如口服小分子。
综上，我很看好“双艾“组合，由衷希望国产PDX可以早日出海，彰显中国医药实力。
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