医师节献礼｜第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（一）
今天是国际医师节，CCCF IBD专栏送你一份大礼……
点评及翻译丨中山大学附属第六医院消化科 中山大学炎症性肠病中心 何欢 郅敏
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis
本版共识意见摘译特点：
❑ 精要摘译：方便阅读
❑ 新旧版对比：全面了解进展
❑ 译者点评：思索与探讨 - 编者按
国际上有关IBD的指南或共识很多，其中每隔3-4年更新的欧洲IBD共识因其新颖、系统和严谨，其权威性得到了普遍的认可，也是我国IBD工作者的重要参考文献之一。基于循证医学证据的欧洲IBD共识是专家们以近年公开发表的临床研究文献为依据来分析疾病诊断方法的正确性和治疗的有效性，并根据文献证据级别来作出推荐意见的。这种以文献证据为基础的最新共识有助于我们在诊治IBD时避免重复而盲目的摸索和不必要的失误。但我们要学会科学地理解共识的作用和局限，有几点体会供同道们参考。
1.共识已经明确肯定或否定了的诊疗意见应直接遵循，不要去挑战其权威性；
2.根据我国国情，无法完全做到共识要求时要酌情经验性开展诊疗；
3.已发表的文献不能代表国内外诊疗的全部现状，没有文献证据并不能否认某些诊疗方法的合理性和有效性。共识说还没有证据支持不同于共识否定，尤其对共识中提到的有效但证据级别不足的诊疗方法要给予关注，并可酌情应用到自己的临床实践当中。
2016年ECCO第三版UC共识已经发表，在第二版基础上有部分内容更新，值得我们学习和参考。
吴小平教授
2017年第三版《溃疡性结肠炎诊断与治疗的欧洲循证共识》较之2012年第二版共识更为清晰、简洁，也在多处提供更为具体的临床操作方法，如随访的方式、内镜随访的适应症、需鉴别诊断的疾病等等。最大的特点根据5年内复发次数，将疾病病程进展分为3类，即惰性进展（indolent course）病程、中度进展（moderate course）病程和进展复发型（aggressive course）病程。
下面，我们将定义和分类部分的区别逐一列出，供大家参考：
1. 前两版分为3个部分：即定义与诊断、目前的治疗、特殊情况的处理。而第三版更为清晰，简洁 ，改为2个部分，即第一部分详细介绍定义、分类、诊断、影像学和病理学特点以及特殊情况下的处理 （EIMs、妊娠、肿瘤监测、手术 以及回肠储袋功能障碍）。第二部分介绍当前疾病治疗管理（活动性疾病的治疗管理和药物诱导的缓解期的维持治疗）。
此外，在前两版中，手术归在治疗的一部分，而在第三版中，将手术划归第一部分，并且将特殊情况下的处理也划为第一部分。
2. 第三版中明确指出组织病理学 、内镜检查、机会感染（opportunistic infections ，OIs）、肠外表现（extra-intestinal manifestations ，EIMs）手术以及妊娠部分不做过多修改，但是提供了关于该部分专门指南的节选声明和陈述。并且儿科UC的专门指南已经设立并于最近更新，因此儿科UC部分不包含在本指南中。
3. 第三版中明确指出UC在欧洲存在东西及南北差异，也明确提出在欧洲南部和东部的发病率逐年升高。本版亦明确提出，尽管给予医疗干预，但患者仍可有明显的症状和高致残率，属于终身性疾病。
4. 本版中多次提到ECCO –JCC online 也预示着网络信息的普及化和便捷化，资源共享化。
5. 第二版中仅提到为“随访”，第三版明确提出具体的随访方式，即采用结肠镜进行随访。
6. 既往仅强调左半结肠炎和广泛结肠炎患者发生CRC风险相同，第三版中将左半结肠炎处于活动期时与广泛结肠炎发生CRC的风险相同，因此，广泛结肠炎与左半结肠炎更强调肠镜的随访，而直肠炎患者则不需要。
7. 明确提出结肠镜检查所见的大体肠黏膜炎症病变范围可能会低估疾病的病变范围，因此，肠黏膜活检是必要的，不仅可提供预后信息并对异型增生发生风险进行分层。
8. 第三版提出在治疗前需进行肠镜及活检，并根据肠镜检查结果和活检的结果进行诊断与鉴别诊断的疾病方向，如巨细胞病毒结肠炎、直肠粘膜脱出、克罗恩病（Crohn’s disease，CD）、恶性肿瘤、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）以及痔疮出血。为排除肠道感染，所有活动期UC需要进行大便培养 ，包括难辨梭状芽孢杆菌毒素检测。如果患者有近期旅游史则需要行大便镜检 ，排除寄生虫感染。
9. 在确诊的初始2年，疾病的活动性能够预示其后5年疾病活动性（概率约为70%-80%）。年龄大则复发率低。UC复发率高。并根据5年内复发次数，将疾病病程进展分为3类，即惰性进展（indolent course）病程（初诊后5年内无疾病复发）、中度进展（moderate course）病程（初诊后5年内复发次数大于等于2次，但少于每年复发一次）、进展复发型（aggressive course）病程（初诊后5年内至少每年复发1次）。
10. 在实验室监测方面，提出钙卫蛋白可用于预测非疾病活动的IBD患者疾病复发。并指出高于两倍正常值的钙卫蛋白水平与疾病复发风险相关。
11. 在缓解期方面，均提出需内镜监测。但是第二版内镜指的是未见粘膜损害或处于静止期。而第三版中将内镜标准收紧为内镜下未见粘膜损害。
郅敏
前言
该文为关于溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的欧洲克罗恩病及结肠炎组织（European Crohn’s and Colitis Organisation ，ECCO）第三版共识指南。该共识指南由来自14个欧洲国家的28名成员起草。该版指南更新了先前UC的ECCO共识指南。该共识指南的所有作者表达对两版ECCO指南作者所作出贡献的感谢，因为第三版指南是以先前指南的基础发展而来。需要注意的是，我们已有专门的关于肠外表现（extra-intestinal manifestations ，EIMs），恶性肿瘤 ，影像学，肠内镜检查 ，机会性感染（opportunistic infections，OIs），手术 ，内镜检查，病理学，贫血 ，生殖和妊娠，以及儿科UC的共识指南。
该指南分为两部分。第一部分详细介绍定义、分类、诊断、影像学和病理学特点以及特殊情况下的处理（EIMs、妊娠、肿瘤监测、手术以及回肠储袋功能障碍）。第二部分介绍当前疾病治疗管理（活动性疾病的治疗管理和药物诱导的缓解期的维持治疗）。
该版指南的制定策略与先前指南制定策略相同，可参见其他ECCO共识指南（www.ecco-ibd.eu）。简而言之，公开招集参加者，接下来，ECCO指南委员会（GuiCom）根据文章发表情况以及个人表述选定参加人员，成立工作组。工作组成员通过复习2012发表的第二版指南，并根据现有的更新的文献资料提出修改意见。工作组成员达成一致意见，认为组织病理学、内镜检查、OIs、EIMs、手术以及妊娠部分不需要过多修改，但是提供了关于该部分专门指南的节选声明和陈述。由于针对儿科UC的专门指南已经设立并于最近更新，因此儿科UC部分不包含在本指南中。
ECCO声明和相关支持论据的初稿均基于全面的文献综述形式书写完成。随后，由来自35名ECCO成员国国家的参会代表的两轮的投票对初稿进行精炼和完善。对于每一项推荐意见，其推荐等级按照牛津询证医学中心规定进行分级（www.cebm.net）。该指南最终在2015年巴塞罗那会议上商讨完成，代表了至少80%评委的意见。共识意见与其相关论述同时展示。支持论据在每个工作组领导的指导下定稿（FM，FC，AD， PG，FR），主要工作包括在最相关的杂志中进行文献搜索并更新参考文献至2016年，随后每个工作组领导处予整合文献信息。该共识指南是ECCO免费提供的 e-指南的经典代表。
（http://www.e-guide.ecco-ibd.eu/）
第一部分 定义
1.1 介绍
UC是由于基因、环境因素相互作用所致的终身性疾病，发达国家发病率高。UC精确的病因尚不明确，因此也尚无治愈方法。在欧洲，UC患病率具有东西差异及南北差异，但近几年UC发病率在欧洲南部和东部有所升高。尽管给予医疗干预，但患者仍可有明显的症状和高致残率。临床医生必须根据现有的证据为患者提供建议和治疗。本指南中强有力的证据均来自于严格设计的随机试验，但是也会因试验设计、纳入和排除条件过于严格，从而限制一部分证据在临床实践中的应用。
1.2 定义
UC是结肠粘膜连续性的慢性炎症性疾病，病变累及直肠，并向结肠近端连续性进展，通常在活检中不可见肉芽肿。UC具有复发与缓解交替的临床过程。炎症性肠病分类未分类型（IBDU ，Inflammatory bowel disease unclassified ）指的是一部分无法从病史、内镜、内镜下多点活检以及影像学上均无法区分UC、CD还是其他原因导致结肠炎的少见病例。未定型结肠炎指的是结肠切除术后提示同时具备UC和CD的病理特征的一类病例。更多关于定义方面的内容，请查阅ECCO-JCC online.
表1.1 疾病分布类型
类型 | 分布 | 具体情况描述 |
E1 | 直肠 | 病变仅限于直肠（直肠乙状结肠交界处远端） |
E2 | 左半结肠 | 病变仅限于结肠脾曲远端 |
E3 | 广泛型 | 病变累及结肠脾曲近端（包含全结肠炎） |
表1.2 UC疾病活动度（基于改良的Truelove & Witts标准）
轻度 | 中度 介于轻度和重度之间 | 重度 | |
血便次/天 | ＜4 | ≤4 并符合以下条件 | ≥6 |
脉搏 | ＜90bpm | ≤90 bpm | 90 bpm或 |
体温 | ＜37.5℃ | ≤37.8℃ | 37.8℃ |
血红蛋白 | ＞11.5g/dl | ≥10.5g/dl | ＜10.5 g/dl |
血沉 | ＜20mm/h | ≤30mm/h | ＞30mm/h或 |
超敏C反应蛋白 | 正常 | ≤30 mg/l | ＞30 mg/l |
表1.3 溃疡性结肠炎蒙特利尔临床分型
S0 缓解期 | S1 轻度 | S2 中度 | S3 重度 | |
大便次/天 | 无症状 | ＜4 | ＞4 | ≥6并符合以下条件 |
血便 | 偶有 | 有 | 有 | |
脉搏 | 均正常 | 轻度，或无全身中毒症状 | ＞ 90bpm | |
体温 | ＞37.5℃ | |||
血红蛋白 | ＜10.5 g/dl | |||
血沉 | ＞30mm/h |
第二部分 分类
2.1 根据疾病累及范围分类
ECCO 声明 2A
根据病变范围决定治疗方案。决定是否口服和/或局部治疗[EL1]，以及治疗时机和监测频率[EL2]。根据结肠镜所见最大肠道病变范围，分为直肠炎、左半结肠炎和广泛结肠炎。
在决定患者的治疗方案及给药方式时，需要考虑肠道炎症的累及范围。例如，直肠部位首选栓剂治疗，左半结肠首选灌肠治疗。而对于范围较广泛的结肠炎，常常需要口服药物治疗结合局部给药。因为广泛型结肠炎具有发生异型增生和结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的风险，因此疾病范围影响结肠镜随访开始时间及频率。
广泛型结肠炎的患者具有发生CRC的风险，然而直肠炎患者的CRC发生风险与普通人群相等。左半结肠炎的患者（包含直肠-乙状结肠炎）具有中等水平CRC发生风险；然而当其处于疾病活动期时，CRC发生风险则与广泛型结肠炎患者CRC发生风险相同。因此左半结肠炎患者和广泛型结肠炎患者通常被建议定期接受结肠镜随访，而直肠炎患者则不需要。
但是应当注意到与组织学所见的结肠粘膜炎症病变范围相比，结肠镜检查所见的大体肠黏膜炎症病变范围可能会低估疾病的病变范围。因此在鉴定准确的结肠粘膜炎症范围时，肠黏膜活检是必要的，其可提供预后信息并对异型增生发生风险进行分层。20%-50%成年UC患者为直肠炎或左半结肠炎。
2.2 根据疾病严重程度分类
ECCO 声明 2B
疾病严重程度影响治疗方案和给药途径【EL1】。目前尚无可靠的判断疾病严重程度的临床疾病指数，但是根据临床证据、实验室检查结果、影像学结果、内镜结果以及组织学影响患者疾病管理【EL2】。缓解期定义为大便次数≤3次/天，无血便以及内镜检查提示肠黏膜未见异常【EL5】。组织学检查未见急性炎症浸润提示疾病静止期【EL3】。
2.2.1 疾病的活动性和类型
在开始治疗前，需要对患者进行乙状结肠镜检查及活检，明确结肠炎诊断，排除可导致患者出现疾病活动症状的其他原因，如巨细胞病毒结肠炎、直肠粘膜脱出、克罗恩病（Crohn’s disease，CD）、恶性肿瘤、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）以及痔疮出血。此外，为排除肠道感染，所有拟诊断活动期UC。需要进行大便培养，包括难辨梭状芽孢杆菌毒素检测。如果患者有近期旅游史则需要行大便镜检，排除寄生虫感染。
在哥本哈根开展的一项基于人群的研究显示，在25年内随访期内的任意时间点有近50%UC患者处于疾病缓解期，而25年随访期的累积复发率却高达90%。在确诊的初始2年，疾病的活动性能够预示其后5年疾病活动性（概率约为70%-80%）。一项挪威的纳入781名UC患者的研究表明在10年内初次复发时间间隔与总复发次数呈负相关。在IBSEN研究队列中，10年内的累积复发率约为83%，而年龄大于50岁人群复发率明显降低。 关于基线期为疾病缓解期UC患者的维持缓解的临床研究表明，接受安慰剂治疗的UC患者的临床复发率在第6个月时为29%-43%，在第12个月为38%-76%。一项在哥本哈根开展的基于人群的研究描述了自1962年至2005年1575名患者在UC明确诊断后5年内的临床结局。最近一时期，有13%UC患者呈惰性进展（indolent course）病程（初诊后5年内无疾病复发），74%UC患者为中度进展（moderate course）病程（初诊后5年内复发次数大于等于2次，但少于每年复发一次），13%患者呈进展复发型（aggressive course）进展病程（初诊后5年内至少每年复发1次）。
显微镜下所见同样重要。对于静止期UC患者，在所有活检中均可见慢性炎症细胞浸润，在2/3活检中可见隐窝结构异常。在12个月的随访期内，52%的伴急性炎症细胞浸润的UC患者疾病复发，而仅25%的无急性炎症细胞浸润的UC患者疾病复发（P=0.02）。此外，显微镜下可见隐窝脓肿、黏蛋白减少或表层上皮缺失的患者的疾病复发率进一步增高。肠道炎症程度也是病程较长且范围广的UC患者发生结直肠癌的风险之一。
2.2.2 指标的选择
更多关于指标的选择方面的详细，请查阅ECCO-JCC online所提供的补充资料。
2.2.3 疾病严重程度的临床与实验室标志物
在所有客观临床指标中，每日血便次数、体温、心率均是有助于判断预后的指标。许多实验室标志物均已进行深入的研究，研究结果也获得不同程度的成功。急性期C反应蛋白（acute phase C-reactive protein，CRP）广泛用于判断疾病的活动性，该标志物对于UC的活动性评估价值不及CD，但急性重症结肠炎除外，CRP在成年人及儿童的急性重症结肠炎中的评估价值已获得证实。入院后48至72小时内CRP＞45mg/L并伴3-8次/天的排便，高度预示接受肠外激素治疗的患者需行结肠切除术。血沉（Elevated erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高、血清降钙素原升高以及血清白蛋白下降水平的预测价值已有相关研究，但结果提示其预测价值均不优于CRP。关于粪便标志物的大多数研究主要集中在粪便钙卫蛋白和乳铁蛋白，最新的关于其他粪便标志物的研究主要关于弹性蛋白酶和S100A12，研究表明后两者在结肠炎症监测准确性也颇高。最近研究结果证实了钙卫蛋白对UC的诊断及其严重程度的评估的价值（与内镜评分、复发以及治疗反应相关）。钙卫蛋白可用于预测非疾病活动的IBD患者疾病复发。高于两倍正常值的钙卫蛋白水平与疾病复发风险相关（危险比[hazard ratio, HR]：2.01；95% 置信区间[confidence interval，CI]：1.52–2.65）。必须强调的是，这些标志物主要是脱落到肠腔的中性粒细胞崩解所释放的胞浆颗粒分子，因而其仅能代表结肠炎症，而非UC所特有。
2.2.4 缓解
与疾病活动性的定义一致，对疾病缓解的定义同样未经过充分验证。本共识同意定义UC缓解的最佳方法是综合考虑临床参数（排便次数≤3次/天，且不伴有出血）以及内镜未见粘膜损害。
2.3 根据发病年龄或伴发的硬化性胆管炎分类
ECCO 声明 2C
UC的发病年龄在UC的分类中有重要价值【EL2】，因为早发疾病具有较差的疾病预后。
伴发的硬化性胆管炎对UC的分类亦及其重要，因为其增加了结肠镜随访的必要性和频率【EL2】。
相对于晚发的UC患者，年轻UC患者（年龄小于40岁）的疾病更易进展，并且需要更多的免疫抑制剂和手术干预。目前可用的UC治疗方式在儿童和成年人中具有相同的疗效。在疾病发展中儿童发病的UC患者具有结直肠癌的高发病风险。然而，伴发硬化性胆管炎是UC患者的重要特征，其增加了结直肠癌相关风险。
2.4 分子标志物
ECCO 声明 2D
常规的临床应用的基因或血清分子并不推荐在UC分类中应用【EL2】。
更多关于指标的选择方面的详细，请查阅ECCO-JCC online所提供的的补充资料。
（本文仅作为学术交流用途）
编辑及校对：夏璐
作者简介
郅敏，副教授，副主任医师。博士，博士后，硕士研究生导师。曾为美国克利夫兰医学中心访问学者。目前任职消化内科副主任，《诊断学》教研室主任、生物治疗中心副主任。历任消化内镜中心副主任，消化科秘书，《诊断学》教研室秘书。获2014年中山大学优秀带教教师及2010年中山大学附属第六医院优秀教师称号，2016年中山大学校级优秀共产党员及中山大学附属第六医院院级优秀党员。
[学术兼职]
中国医师协会整合医学分会消化病学分会委员
中国医师协会外科分会炎症性肠病专委会委员
中华医学会消化分会炎症性肠病学组青年学者俱乐部成员
北京医学奖励基金会IBD专委会委员
广东省医师学会消化分会委员
广东省医学会肝病分会委员
广东省中西医结合学会炎症性肠病学组委员
[学术成果]
获得主持国家自然科学基金2项、承担中山大学5010项目1项
主持省市级基金10项
国家发明专利3项、参与省级科技成果3项
发表SCI及文章20余篇