Science编辑部严厉批评美国FDA放行Alzheimer‘s新药

上周五（2021.6.25），Science 发表编辑部社论，严厉批评美国食品药品管理局（FDA）放行渤健 Biogen 治疗阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s，下文简称AD）即老年痴呆症的新药 aducanumab。这是继 Nature 在6月17日刊文批评美国FDA批准 aducanumab 后，科学界再度强力发声。

社论的作者 Joel S. Perlmutter 是圣路易斯华盛顿大学的医学教授，也是FDA审批 aducanumab的11名专家咨询委员会成员之一。Perlmutter 在文章中克制却毫不委婉地批评 FDA 的做法。对一个体面人来说，这是很严厉的批判。

大约600万美国人罹患老年痴呆症【全世界约3500万】，他们患有进行性认知障碍，在忍受个人身心痛苦的同时给社会带来巨大的经济负担。科学界、工业界都急切地想找方法来减缓甚至阻止这种疾病。但欲速则不达。为应对山大的压力，美国 FDA 在本月加速批准了Biogen的价格昂贵、疗效可疑、可能有害的新药 aducanumab —— 这一决定没有得到该机构的专家咨询委员会11名成员的支持。更糟糕地，这一批准可能将研究资金分流到治疗的死胡同，而不是那些可能真正起作用的方法。

作为这个专家咨询委员会的一员，本文作者为了抗议FDA批准 aducanumab 上市的决定，辞去了委员会的职务 —— 他试图捋清这如何发生。毫无疑问，FDA面临着艰难的决定：来自公众的压力非常巨大，而FDA也愈发顾及工业界对其的影响。关于这种药的任何一丝希望都被放大，以致远远超出事实的地步。阿尔茨海默氏症协会也在推波助澜：声明 aducanumab 能从大脑中去除淀粉样蛋白，可能延缓AD患者的临床表现上的功能衰退。科学并不支持这种延缓。

Aducanumab 的开发、审批时间线。来源：Biogen于 2020.11.6 提交FDA审批 aducanumab 的PPT。

开发 aducanumab 有科学依据。—— 由突变引起的罕见遗传形式的 AD 可导致早发性痴呆，这与淀粉样蛋白β或tau蛋白在大脑内的大量沉积有关。

然而，大多数AD患者并非这种情况。相反，散发性AD的特征是：在认知出现问题前，就出现异常的淀粉样蛋白β沉积，之后发展tau蛋白的异常沉积，tau蛋白与认知障碍有更密切的关联。许多药学研究旨在清除散发性AD患者大脑内的异常淀粉样蛋白β；这些药物未能证明其临床益处（减轻症状）。

Biogen声称的 aducanumab 的原理。来源：Biogen于2020.11.6提交FDA审批 aducanumab 的PPT。

尽管如此，一项针对淀粉样蛋白β的药物被提请FDA批准。2020年11月6日，FDA专家咨询委员会审查了Biogen关于 aducanumab 的申请：主要是基于一项分为两组的临床研究，该研究已经因无效（futility）而提前终止 —— 即使研究继续下去，该药物带来的临床效益也非常少。

但随后，Biogen重新对数据进行了分析，提出：因为临床实验的一组呈阳性，aducanumab 足以获得FDA的批准，尽管另一组临床实验的结果是负面的。更别提，Biogen所建议药物服用剂量导致不可忽略的副作用，包括35%的临床试验参与者有局部脑肿胀和20%有颅内微出血。

当专家咨询委员会对所有这些结果进行表决时，十人投了反对票，一人投了不确定票，无一赞成。

然而，FDA依然通过了aducanumab的加速审批，仅仅要求Biogen在未来9年内做一项前瞻性研究，以确认aducanumab是否有一些临床益处。

更恶劣地，FDA改变了判定是否临床效益的标准。临床证据表明实际上 aducanumab 只是降低了脑内的淀粉样蛋白β，而不能改善患者的认知。—— 这无异于先射击，再画靶。

这些对Biogen来说都是好事：有潜在100万患者会在 aducanumab 上市的第一年购买该药物，即一年560亿美元的收益；但是，这一决定可能会损害今后更好地研究如何治疗AD。这表现为以下几点：

• 后续研究可能需要将新药与 aducanumab 而不是安慰剂进行比较，这会使研究产生偏差。
• 因为错误地认为有效的治疗已经存在，潜在的志愿者或资助者对新治疗的热情可能会减弱。
• 花费在 aducanumab 上的数以十亿计的美元，本可以更好地投资于开发替代疗法，甚至为aducanumab 是否有效作进一步研究。
• 打开了潘多拉之盒：药企都将寻求获得加速审批来上市药物，哪怕这些药物仅有微弱的临床效益，或者打白条似地在药物上市后再进行后续数据补救。

这些潜在的严重问题可能会延迟真正有效的治疗方法的研究和实施。

Biogen 近5年股价走势；蓝色箭头指向的是2021年6月7日，FDA 批准 aducanumab 后，当日股价上扬约40%，由 $270 大幅增至 $400。Aducanumab 的预期售价为：56000美元每年，据分析，在有医保的情况下，患者需每年支付 2500 ~ 8300 美元。哪怕仅仅有5%的美国 AD 患者选择购买 aducanumab，即30万名患者，Biogen 因此一项的收益也有每年170亿美元，这将使得 aducanumab 历史上第二赚钱的药物。无怪乎市场对 FDA 批准反应极其强烈，Biogen 的股价一飞冲天。

美国FDA枉顾专家委员会的否定意见，坚持允可Biogen上市 aducanumab 之后，专家委员会随即有三位教授辞职以示抗议。他们是：

Joel S. Perlmutter 圣路易斯华盛顿大学医学教授

David S. Knopman 梅奥医学中心神经学家

Aaron Kesselheim 哈佛大学医学教授

Nature 在其批判文章内高亮了一句话，小王深以为然：

”Desperation should drive the funding of science, not drive the way we interpret the science.”  (Jason Karlawish)

急切的需求应当驱动对科学的资助，而非驱动我们对科学的解读方式。

以上。

2021.6.30 于深圳

参考资料：

Biogen, Aducanumab for the treatment of Alzheimer’s disease, 2020.11.6

Joel S. Perlmutter, FDA’s green light, science’s red light, Science, 2021.6.25

Asher Mullard, Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community, Nature, 2021.6.17

Brian Buntz, Three members of FDA advisory committee resign after aducanumab approval

https://www.fda.gov/advisory-committees/peripheral-and-central-nervous-system-drugs-advisory-committee/peripheral-and-central-nervous-system-drugs-advisory-committee-roster

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“小王随笔” @xiaowang_essay 是小王的个人号，内容不垂直，目标不明确。本号的宗旨截取自小王的本科和博士母校的校训：理实交融，益智厚生。由于小王的专业背景，本号的内容主要是：科学、科学史、科幻文学、工业党等，特别地，劝退专业化学、生物方面的可能会多一点。鉴于小王的价值观：“天不生教员，万古长如夜”，viva la commune，也可能会随性地写一些激昂文字。因为小王出生成长于东部地区的一个世俗而传统的老回回家族，本号也会关注历史、社会学、民族史、民族学等。干货私货皆有，凭君自取。