打响浦东创新药开年第一枪，来看VV116更多细节干货！

昨天，国产两款抗新冠病毒创新药附条件获批上市，为火热的新冠国产口服药赛道再添薪柴。

目前，国内已有5款口服小分子新冠药物获批上市，其中3款国产，包括最新获批上市的先诺欣^®（先诺特韦片／利托那韦片组合包装）和民得维^®（氢溴酸氘瑞米德韦片，VV116），以及真实生物阿兹夫定片；2款进口药，分别为辉瑞Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装）、默沙东莫诺拉韦胶囊(利卓瑞/LAGEVRIO)。此外，国内已有超30家企业处于口服小分子新冠药研发阶段。

值得注意的是，两款最新获批上市的抗新冠口服药均有浦东科研机构和创新企业参与。其中，位于浦东的中国科学院上海药物研究所，领衔研发并联合中科院武汉病毒研究所等科研单位与相关医药企业，快速发现并评价出靶向RdRp的口服核苷类候选化合物VV116，以及靶向3CL蛋白酶的候选化合物VV934，即先诺特韦，在国产抗新冠药物前期药物研发中功不可没。

两款药物均为口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。其中，浦东企业君实生物与科研机构共同研发的口服核苷类抗新冠病毒药物VV116获批上市，打响浦东创新药2023年开年第一枪！

有望成为治疗

新冠病毒感染的一线药物之一

VV116是一款新型口服核苷类抗病毒药物，能够以核苷三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性，阻断病毒的复制，从而发挥抗病毒的作用。

那么，VV116的临床研究数据在安全性和有效性方面表现如何呢？

根据君实生物官方公众号的一篇文章，此次获批主要基于一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（NCT05582629），旨在评价VV116在伴有或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度COVID-19患者中的有效性和安全性。研究的主要终点是从首次给药至持续临床症状消失的时间，次要终点包括至持续临床症状缓解的时间、截至第28天发生疾病进展的患者比例、SARS-CoV-2核酸和病毒载量的变化、安全性等。

研究结果显示，至期中分析的数据截止日，在1277例随机并接受治疗的受试者中，VV116相较安慰剂，主要终点从首次给药至持续临床症状消失（11项COVID-19相关临床症状评分=0且持续2天）时间显著缩短，中位时间差达2天；至持续临床症状缓解时间显著缩短，病毒载量较基线变化等病毒学指标均优于安慰剂组。

该研究的主要研究者、浙江大学传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士表示：目前本研究已经完成方案预设的期中分析，结果显示：在有效性方面，与安慰剂组相比，接受VV116治疗的患者，至持续临床症状消失的时间和临床症状缓解的时间均显著缩短，新冠病毒Ct值的上升速度及病毒载量的下降速度也明显快于安慰剂组；在安全性方面，VV116治疗组在治疗期间不良事件的发生率低，与安慰剂组相当。VV116以其良好的疗效与安全性表现，有望成为治疗新冠病毒感染（COVID-19）的一线药物之一，而且轻中度新冠病毒感染普通患者和存在重症高风险因素的患者均可获益。

疗效不劣于Paxlovid，且更安全

此前报道，2022年12月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为《VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19》的研究论文。

这项Ⅲ期随机对照“头对头”临床试验，比较了VV116与辉瑞新冠药物Paxlovid的效果。该项临床试验在上海开展，由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士牵头，在2022年3-5月上海疫情最严重时进行。

771名新冠患者被分配接受VV116或Paxlovid为期5天的治疗。其中，VV116组387人，Paxlovid组384人。在参与者中，仅有23.4%的参与者未接种新冠疫苗；92.1%的参与者属于新冠轻型患者。其年龄在18-94岁之间，平均年龄为53岁，60岁及以上的比例为37.7%。

VV116的口服剂量为第1天每12小时服用600毫克，第2-5天每12小时服用300毫克。Paxlovid的口服剂量为5天内每12小时服用300毫克奈玛特韦（Nirmatrelvir）+100毫克利托那韦（Ritonavir）。

初步分析中，就至持续临床康复时间而言，VV116与Paxlovid的非劣效性被证实（风险比为1.17，95%置信区间为1.01-1.35）。在最终分析中，VV116 组中位症状恢复时间为4天，Paxlovid组症状恢复时间为5天；风险比为1.17，95%置信区间为1.02-1.36。发病时间5天内使用抗病毒药物两组间无明显差异。VV116与Paxlovid在临床症状恢复时间方面相当。在新冠病毒(鼻咽拭子)检测转阴方面，两组也保持了相当的水平。

而在安全性方面，截至第28天，两组均无参与者死亡或发展为重症。此外，VV116治疗组的不良事件发生率低于Paxlovid治疗组，为67.4%，而后者为77.3%。尤其是在味觉障碍方面。

最终分析结果显示，在高危因素的轻中度COVID-19成人患者中，在至持续临床康复时间方面，VV116非劣于Paxlovid，且不良事件更少。

呼吸重症专家、中日医院呼吸与危重症医学科主任曹彬教授认为，Paxlovid是奈玛特韦和利托那韦的复合制剂，其中利托那韦因通过肝脏的CYP3A4酶代谢，与众多药物存在相互作用。对部分无法停用基础用药的患者十分不便。因此，在安全性和用药方便性方面，VV116可能更为良好。

NEJM的总编辑此前甚至提出了Paxlovid和VV116联合用药的想法。针对部分慢性感染/免疫力低下的病人，如果在病程早期开始联用这两种药物，考虑到两种药物的互相协同性（均针对病毒聚合酶），效果会更好。

自2020年疫情暴发之初，君实生物就利用自有的研发和产业化平台迅速反应投入抗疫药物的开发工作，目前已形成多款新冠病毒中和抗体药物与小分子口服药物组成的研发管线。

与病毒赛跑的三年，

浦东创新药产学研接力助跑

相比十年出一颗新药的行业定律，VV116从2020年年初启动临床前研究，到如今获批上市，仅用三年时间就实现了在保障安全有效性前提下的研发成功，这绝非易事。正是浦东30多年在生物医药产业的深厚积淀和人才集聚，让科研机构和创新企业能够充分发挥各自优势，即使在疫情特殊时期，也能与相关部门协同攻关，夜以继日与时间赛跑，持续接力完成这一项不可能完成的任务。

科研机构临床前研发时期：

2020年1月19日，中科院上海药物所成立抗疫攻关小组，300多位科研人员放弃假期联手攻关。

一周后蒋华良院士与清华大学饶子和院士领导的攻关团队在全世界率先测定2019-nCoV冠状病毒3CL水解酶（Mpro）的高分辨率晶体结构，并将这一结构向全世界公开。

随后，药物所徐华强团队成功解析新冠病毒重要药靶RNA复制酶单独结构以及结合RNA和抑制剂瑞德西韦复合物的冷冻电镜结构，阐述了瑞德西韦等核苷类药物抗病毒的精细机制，为基于病毒基因的复制酶的抗新冠病毒药物以及广谱抗病毒药物研发提供了理论机制和结构基础。

在此基础上，药物所沈敬山团队联合武汉病毒所肖庚富团队、新疆理化所阿吉艾克拜尔·艾萨团队，在100多种候选小分子化合物中快速发现并评价出靶向新冠病毒核糖核酸聚合（RdRp）的口服核苷类候选化合物VV116。研究团队对瑞德西韦的母体核苷（GS-441524）进行了结构修饰，由此筛选出VV116。

临床开发和产业化时期：

2021年9月，VV116在乌兹别克斯坦获得临床试验许可。

2021年10月，君实生物控股子公司上海君拓生物医药科技有限公司（下称“君拓生物”）与苏州旺山旺水生物医药有限公司（下称“旺山旺水”）达成合作，共同承担VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。

2021年11月，VV116在国内获得国家药监局的临床试验许可。当月启动Ⅰ期临床研究。

2021年12月31日，VV116获得乌兹别克斯坦卫生部批准的紧急使用授权，成为国内首个在海外获批上市的新冠口服药。当地售价185美元，约为1200元人民币。

2021年11月至2022年1月，VV116在国内开展3项I期临床试验。3项研究共纳入86名符合标准的成年健康受试者，研究结果显示，VV116表现出令人满意的安全性、耐受性和药代动力学性质，口服吸收迅速，重复给药可维持有效抗病毒浓度，可在空腹或普通饮食条件下口服用药。该研究结果2022年3月16日发表于药学领域知名期刊《Acta PharmacologicaSinica》。

2022年3月，君实生物启动一项在中重度新冠病毒肺炎受试者中评价VV116对比标准治疗的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲、对照Ⅲ期临床研究。

2022年4月19日，旺山旺水登记了一项评价VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻-中度新型冠状病毒肺炎有效性和安全性的多中心、单盲、随机、对照Ⅲ期临床研究（NCT05341609）。该研究于4月底完成患者入组。

2022年5月19日，上海旺实生物医药科技有限公司（君拓生物和旺山旺水联合控股的企业）与浙江海正药业股份有限公司就生产VV116产品达成委托生产协议。双方拟在VV116的产品加工、生产、国际注册、市场开发等领域建立战略合作关系。

2022年5月23日，君实生物公告称，一项VV116对比奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）用于伴有进展为重症风险的轻中度新冠感染患者早期治疗“头对头”Ⅲ期注册临床研究(NCT05341609)达到设计的非劣效终点。

2022年10月17日，君实生物新注册一项VV116的Ⅲ期临床研究（NCT05582629），该试验为多中心、双盲、随机、安慰剂对照，用来评估VV116对轻中度新冠患者的疗效和安全性,由李兰娟院士牵头推进。

2022年12月29日，《新英格兰医学杂志》(NEJM)刊发VV116的Ⅲ期随机对照“头对头”临床试验，意味着在高危因素的轻中度COVID-19成人患者中，在至持续临床康复时间方面，VV116非劣于Paxlovid，且不良事件更少的临床试验成果获得了医学界第一学刊的认可。

2023年1月17日，VV116用于新冠病毒感染治疗的新药上市申请获得国家药监局的受理。

2023年1月29日，VV116获国家药监局附条件批准在国内上市。

君实生物未来研发布局：

此前报道，针对新冠病毒，君实生物布局了至少4款产品。除了VV116，JS016是中国首款参与全球抗疫的新冠病毒中和抗体，2021年在超过15个的国家和地区获得紧急使用授权。第二款中和抗体药物JS026已获得国家药监局批准进入临床试验，适应症为治疗新冠病毒肺炎（COVID-19）。第二款小分子口服药VV993靶向3CL蛋白酶，目前处于临床前阶段。

值得注意的是，君实生物并非只有新冠治疗药物这一条管线储备。

据悉，PD-1特瑞普利单抗的一线肝癌、肝癌术后辅助、非小细胞肺癌（新辅助治疗)等多个重磅适应症预计陆续于今年申报上市。2024-2025年，君实生物预计将有5个新分子实体药物获批上市，包括抗PCSK9单抗、抗BTLA单抗、抗IL-17A单抗、靶向EGFR exon 20的JS111等。2025年以后，将有10多个新分子实体药物获批上市。

此次，VV116获批上市，或将为君实生物后续新分子药物爆发储能蓄力。

文字丨沈润秋、路小雨、树丫儿综合整理

美编丨小H

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