边修路、边造车，浦东细胞治疗企业率先闯关探路

日前，合源生物研发的中国首款治疗白血病的CAR-T产品纳基奥仑赛注射液获批上市，成为继复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液之后，国内第四款获批上市的CAR-T产品。

不出意外，细胞免疫风暴、高昂的药价、内卷的靶点、实体瘤研究的进展以及标准化工艺流程等，将再次引发CAR-T细胞治疗热潮下的冷思考。事实上，自从2012年CAR-T在全球肿瘤治疗领域出现令人惊艳的效果之后，国内外对CAR-T治疗的争议也一直存在。

争议并非坏事，争议也不意味着武断叫停，新生事物在争议中前行是常态。 近两年，在相关政府部门的支持下，浦东细胞治疗领域的领军企业已经在生产工艺、供应链管理、商业化以及出海等节点做出引领探索，将为我国从事自体免疫细胞治疗研究的后发部队提供经验启发。

上下求索，国内细胞治疗

从“没有路”到“发现路”

从研发到商业化，从工艺开发到标准规范建立，我国细胞治疗历经了从“没有路”到“发现路”的探索。在行业内，复星凯特和药明巨诺开发的两款细胞治疗产品于2021年先后获批上市。两家浦东企业为中国细胞治疗产品的生产、审评、商业化摸索出了一条可行的路径，并通过自身的经验，逐渐建立了一整套行业标准，为后来者们清除了前进路上的一些制度性障碍。

与此同时，尽管CAR-T射杀肿瘤细胞的手法高明，但药价依然是压在患者和企业身上的一座大山。如何越过这座大山？

有人说要从源头技术突破，将目前的自体个性化细胞治疗产品转向异体的通用型产品。业内认为，下一代细胞治疗产品必须具备通用型、可量产化、可治疗实体瘤的特点。近年来，国内企业开始积极探索创新疗法多样化发展，在通用细胞治疗、实体瘤领域，或是NK、TIL等潜力赛道进行更均衡的布局，但这显然还有更长的路要走。

也有人选择通过技术工艺优化以及物料设备国产替代，降低企业生产成本。在此过程中，细胞治疗药物研发企业无疑充当了更加重要的角色。他们不仅要与行业监管部门协作，建立并完善行业技术标准，还将带动中游的CDMO以及上游物料与设备企业共同成长，在物料设备等产业链环节的国产替代方面攻坚克难。

药明巨诺政府事务和公共关系部负责人孙静

药明巨诺政府事务和公共关系部负责人孙静接受记者专访时做了一个形象的比喻——汽车刚刚出现的时候，如果想让其发挥该有的性能，需要为其修缮合适的道路，让车能跑起来。当多辆汽车在路上的时候，就需要建立规则让大家的车都能顺畅地跑起来。对应细胞治疗产业，则需要在审批层面、监管层面以及产业技术评估方面制定规则。有了规则之后，还要设置红绿灯、指示牌等指引让车跑得更快，进而分出国道、省道等各细分赛道。

我国在细胞和基因治疗领域正从“跟跑”走向“并跑”。但是在监管审批层面，欧美国家用30年时间建立起了规则和警示线，而我国细胞治疗尚处于“边跑、边修路、边完善规则”的阶段，需要标杆企业在规则和标准建设中引领产业的发展。

走出藩篱，成为国内CGT

行业技术规范化拓路先锋

目前，绝大多数CAR-T治疗流程均需抽取患者自身的血液，经扩增、提取、纯化、基因编辑等工艺制成CAR-T产品后，再回输到患者体内。如此复杂的产品定制，造成CAR-T制作周期长、生产成本高昂……

而通用异体细胞治疗的技术仍不尽完善，尤其CAR-T基因编辑技术还有脱靶风险。出于成药性的考虑，药明巨诺目前仍坚定地选择将自体治疗的长板优势继续做强。为了保证产品的安全和有效性，药明巨诺在质量控制和全流程管理上下足了功夫。

质量控制、流程管理、技术标准、行业规范、创新支付……中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品——瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）获批上市后，药明巨诺在国内几乎空白的产业化道路上披荆斩棘。

从患者单采到物流运送，从工厂生产到医院回输，药明巨诺设计了全球首创、涵盖多达18个控制节点的全程同一性追溯系统（COI/COC系统），并与生产执行系统（MES系统）对接，打造了一套符合药品生产质量管理规范的可追溯系统。

此外，由于国内细胞治疗药品的商业化才刚刚开始，操作规范和行业标准需要政府监管部门、产业界以及临床端协同配合。而站在高起点的药明巨诺从供应链管理开始，在行业标准技术规范方面填补了国内多项行业空白。

药明巨诺参与了上海乃至国内一系列行业规范、标准、政策的起草与执行。如参与制定由上海医药行业协会及上海药品审评核查中心牵头的《自体CAR-T细胞药品供应链管理规范》（2021年10月生效实施），填补国内自体CAR-T细胞药品供应链监管标准的空白；与上海市生物医药科技发展中心等共同起草团体标准《细胞和基因治疗产品快速无菌检查法的验证技术要求》，填补国内细胞和基因治疗产品在该技术领域的空白……

为什么行业标准这么重要？“有了标准，才能保证产业的规范化、可持续发展，才能实现动态科学的监管。有了方向，上中游企业才能按照这个方向去做研究，才能去为下游企业开发产品。”孙静指出，与符合药品生产GMP级别的供应商衔接，是国内外细胞治疗企业共同面临的挑战。中国与美国相比，综合实力和产业配套相对落后。

记者了解到，无论是全密闭、全自动化的生产设备，还是满足药用级别的物料、无菌的耗材试剂辅料等，在国内始终面临供不应求的挑战，甚至即使国内企业有相应资金，也买不到所需的产品。

值得注意的是，肿瘤并非细胞免疫治疗唯一的战场。除了拓展更多肿瘤适应症，药明巨诺还计划拓展自身免疫性疾病这一更大的市场。今年4月，药明巨诺瑞基奥仑赛注射液用于治疗中重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）的新药临床试验申请（IND）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的默示许可。

同时，为了提高药物的可及性，药明巨诺还开发了疗效险、不良反应险和免息贷款等多种创新支付途径。其核心产品倍诺达已被列入62个商业保险产品及91个惠民保，与中国118家顶级医院完成了评估及培训，并已认证这些医院合资格使用倍诺达。

迈开脚步，为CAR-T出海蹚新路

随着CAR-T在国内市场的逐渐落地，出海又成了企业最迫切的诉求之一。2022年3月，传奇生物开发的CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛获得FDA批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者；同年，驯鹿生物BCMA CAR-T产品CT103A获准在美国开展临床试验。

药明巨诺也正放开步伐，参与全球市场的竞争。孙静表示，全球范围内，有细胞治疗产品获批上市的国家还相对较少；有获批上市产品的地区未必代表这些地区有商业化生产的工厂，自体细胞治疗的物料设备供应近两年处于供不应求的状态。而药明巨诺在中国已有2处生产基地，产能足以供应海外市场。

“未来，中国的细胞治疗产业要在全球建立话语权、扩大影响力，出海是必然要走的路。”孙静坦言，一旦出海，那么来自海外患者自身的单采细胞，必须在36小时内送到工厂；经过特殊的加工出厂后，2-3天内必须送到医院，让患者接受回输治疗。整条进出口链条涉及药监、海关、航司/铁路局等十多个部门，各部门必须通力协作，以确保活细胞产品在有限时间内完成通关运输。

“这必然是一场大规模、有组织的‘战役’。一旦某一环掉链子，对于患者来说，就是生死之差。”孙静说。而每个部门对于细胞治疗产品的认知以及监管诉求又各不相同，为了跑通整个链条，药明巨诺与浦东新区科经委共同协调了多个部门，仅协商沟通前后就已用了近两年的时间。

在龙头企业诉求的推动下，上海海关和浦东新区政府积极推动联合监管机制的建立，并于2020年7月在张江科学城率先启动特殊物品入境便利化试点，共同推出了生物医药企业“白名单”制度（即《张江科学城入境特殊物品试点单位名单》）。

2023年8月，进一步修订完善后的《上海市生物医药研发用物品进口试点方案》2.0版正式实施。相较于上一版，新版方案回应了生物医药企业的具体诉求，缩短了生物医药研发用物品进口“白名单”认定周期，由半年度一次调整为每月度一次，同时增加快速认定机制，实现了“白名单”内物品进口无需办理《进口药品通关单》。浦东新区范围内，80多家细胞治疗上下游企业因此获益。

就在不久前，药明巨诺完成了CAR-T产品出海前的准备，如果一切顺利，企业有望在今年迎来第一次正式出海，这也将是国内细胞治疗企业迈出的历史性的一步。

文字丨树丫儿

美编丨小H

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