【美股精准医疗事件点评（二）】干细胞治疗心肌梗死安全有效
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【浙商医药组】Cesca Therapeutics结果利好，股票暴涨79.6%
——美股精准医疗事件点评
2016年5月19日，自体细胞再生医学公司公司（纳斯达克股票代码：KOOL）在《》杂志上，发布了公司治疗急性心肌梗塞的试验结果。
结果显示：患者在接受AMIRST治疗两周后恢复正常生活，LVEF升高，治疗前为35%，24个月后变为65%。受此利好消息影响，Cesca的股价由前一天的2.01美元飙涨至3.61美元，涨幅高达79.60%，而当天标普500指数下跌0.37%，公司股价逆势上涨，表现抢眼。
【投资要点】
从Cesca Therapeutics公司的事件来看，专注于新技术研发的生物医药公司处于初创阶段，未能实现巨大盈利，甚至处于连年亏损情况。但是这并不影响投资者获利，研究的突破性进展会直接促进股价上涨。
干细胞治疗相关的上市公司主要包括：西比曼、新日恒力（博雅干细胞）、冠昊生物、金卫医疗、南京新百、开元投资、乐金健康、复星医药和开能环保。
除了Cesca Therapeutics公司的干细胞研究进展促进股价上涨80%以外，精准医疗的其余方向，包括基因治疗和细胞免疫治疗近期都有了重大突破。我们建议关注拥有优秀核心技术和前沿科技的精准医疗相关公司。
1 事件
1.1 具体试验结果
Acute Myocardial Infarction Rapid Stem cell Therapy，），是将自身骨髓干细胞浓缩，用于治疗急性心肌梗死。患者在接受AMIRST治疗两周后，恢复正常生活。左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）升高，治疗前为35%，24个月后变为65%。左室射血分数（），可以反映左心功能：正常情况下，LVEF≥50%；若小于此值即为心功能不全，一般认为，LVEF≤30%，一年内死亡率增高，有研究表明半年内死亡率为31.3%。对于进行支架手术后，射血分数在40%以下的情况，这种巨大改变的研究结果被学者认为是超乎寻常的！在治疗后的24个月中，没有重大不良事件发生，说明这种方法安全可靠。公司的AMIRST技术，覆盖了从患者自身骨髓干细胞提取到心脏动脉回输的整个过程，包括收集、处理和浓缩。Cesca Therapeutics公司的细胞处理技术的专利保证了患者使用细胞的数量和质量。
1.2 试验方法和原理
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）AMI即使早期成功血管重建也只能挽救缺血和顿抑的心肌，但是一旦发生坏死，心肌被纤维结缔组织替代，进而发生心室重构，有超过30%的患者发展为慢性缺血性心力衰竭。如何解决心肌细胞丢失是心血管疾病治疗中的关键问题。
干细胞治疗心肌梗死的核心问题在于：诱导干细胞定居于受损的心肌部位，分化为心肌代替坏死组织或者是提高原有存活心肌细胞的功能。其中最大的瓶颈为：足够数量和质量的干细胞定位于梗死区域。
干细胞对于心肌梗死的治疗时间是很重要的因素。心肌梗死发生的几分钟内，心肌组织缺氧导致心肌细胞凋亡和一些重要细胞因子的上调，特别是基质细胞衍生因子-1（SDF-1），它可以促使一部分干细胞归巢到梗死部位进行再修复。心肌梗死后SDF-1的局部浓度由于炎症因子的相互作用，在4天左右到达顶峰，然后逐渐下降。
AMIRST治疗过程：患者发生急性心肌梗死后，进入手术室，分离120mL的骨髓，随后进行骨髓处理和浓缩收集，分离浓缩后的干细胞进行回输。这次实验的整个过程中，病人没有不良反应。特点：封闭无菌操作系统，没有添加任何异源物质或化合物，细胞产率达到85%，可以获得3.54×108的骨髓单个核细胞（BMMNCs），可以在病人身旁90min内完成操作（从分离到交付使用）。
1.3 项目背景
采用自身骨髓来源的干细胞的好处是可以避免免疫排斥。相同的方法，之前已经进行过安全性实验，用于严重肢体缺血（17例患者）。2015年11月，已经被FDA批准开展临床三期试验，从2016年开始招募病人。本次试验是第一次将AMIRST技术用于治疗急性心肌梗死。
1.4 干细胞治疗心脏病介绍
心血管疾病是世界范围内导致死亡的主要原因，全球每年约有1700万人死于心血管疾病。其中因acute myocardial infarction，AMI）和慢性心功能不全而导致的死亡占心血管疾病病死率的50%以上。
干细胞移植改善心脏功能的原理：1、分化为心肌样细胞/内皮细胞/平滑肌细胞；2、促进血管新生，限制心室重构；3、自分泌、旁分泌功能刺激心肌原位干细胞增殖。
2001年德国杜塞尔多夫大学医院的科学家，应用自体干细胞移植法治疗一名心肌梗死患者，获得成功，这是世界上第一例自体干细胞移植治疗心脏病成功的病例。医生从患者的骨髓中取出干细胞，经过必要处理后，将其注入冠状动脉中，手术10个星期后，患者心肌梗死的面积缩小了近三分之一，心脏功能也得到明显改善。植入的干细胞成功地再造了心肌组织。
2002年干细胞治疗心脏病的临床实验开始，2006年临床实验结果显示具有加好的治疗效果。迄今为止，已经有超过1800名心脏病患者进行过干细胞治疗。
市场预算：目前我国冠心病患者达到2000万人，每年心脏性猝死人数达到54.4万，男性猝死发生率高于女性。心源性猝死里，80％左右由冠心病引发。心肌梗死是冠心病最严重的后果，临床症状为心绞痛。治疗冠心病主要有药物治疗、手术及支架介入三种方式。2007-2013年，冠心病口服中成药市场销售额由110.91亿元增长到319亿元，年均增速接近20%，预期2017年市场销售额为608亿元。2013年我国冠脉介入手术（PCI手术）病例数超过60万例，使用支架数为1.6支/人，心脏支架市场销售额在2013年达到138亿元。按照每年冠心病死亡人数的百分之一计算，全球市场预期在140亿美元。
2 公司介绍
2.1 公司和产品介绍
Therapeutics公司主要从事于细胞疗法和再生医学的研究、开发和商业化。主要的业务有：细胞疗法、医疗/诊断设备的开发和商业化、细胞的制造和存储。
治疗技术平台：公司具有先进的治疗技术平台——SurgWerks®，可以快速收集、选择/净化、检测和提供治疗剂量所需的自体骨髓或外周血细胞。目前被用于治疗急性心肌梗死、严重肢体缺血和外科损伤的临床试验中。这种疗法，可以在患者病床旁边60-90分钟的时间内快速完成操作。
医疗和诊断设备：公司设计、制造和销售专业用于再生医学生物处理的设备。包括：收集、运输、处理/洗涤、表征分析和冷冻存储。Cesca Therapeutics公司设计的“”过程，主要应用于脐带血存储、骨髓移植和再生医学的生物加工过程（临床/商业化的再生医学公司）。
细胞制造和存储：全球的子公司，有良好的生产规范、良好的组织规范和良好的实验室规范。可以支持生产个性化药物或者大规模批量药物。是临床细胞疗法机构里最专业的合同研究组织（CRO，Contract Research Organization）。他们的服务基于临床试验规范（GCP）和良好实验室规范（GLP）。细胞质量基于良好生产规范（GMP）和良好的组织实践（GTP）。
主要产品：全自动干细胞分离系统AUTOXPRESS（AXP）、全自动骨髓干细胞分离系统AUTOXPRESS®（MARROWXPRESS）、以及自动化细胞存储系统BIOARCHIVE CRYOSTORAGE等。AXP的使用客户包括美国最大的脐带血库CBR，全球第一家干细胞库纽约血库等。
公司的主要商业模式：销售医疗器械和无菌的一次性产品。该公司目前在大约30个国家销售其产品，在世界各地都拥有客户，包括私人和公共脐带血银行、外科医生、医院和研究机构。公司的全球商业化策略主要依赖于经销商的帮助。
3 公司财务状况分析
3.1 资产规模小，市值低
Cesca所在的医疗保健设备与用品子行业共有172家美股上市公司，美敦力、雅培制药、百特国际等公司处于不可撼动的行业领头地位。与同行业上市公司的平均水平相比，Cesca的资产规模非常小。据2015年中报显示，公司总资产仅48.19百万美元，远低于行业中位值128.62百万美元和行业平均值2289.33百万美元。当前Cesca总市值6.38百万美元，仅为行业平均值的2.88%。
3.2 盈利能力差，连年亏损
2012-2015年上半年，公司始终无法实现盈利，呈现出连年亏损的状态。公司的净利率由2012年的-17.20%下降至2014年的-92.58%，盈利能力非常差。2015年上半年，净利率虽有上升趋势，但仍保持在-65.69%的低水平，当年扭亏为盈的可能性很低。
2012-2013年，Cesca的净资产收益率始终低于行业中位数，略高于行业平均值。2014年ROE的行业平均数首次高于零点，2015年上半年保持进一步增长；而ROE的行业中位数则连续两年跌破零点。Cesca的ROE水平与行业中位数的下降趋势保持一致，但下降幅度更为明显，进一步为公司较差的盈利能力提供了证据。
3.3 致力新技术研发，获融资支持
虽然Cesca盈利能力差，但始终保持高额的研发投入。2012-2015年上半年，公司研发费用占营业收入的比例始终保持在15%以上，在经营最为困难的2014年研发投入比例更是高达37.03%，显示出公司进行新技术研发的坚定决心。目前公司在全球范围内注册的专利数已突破30个，未来有望继续保持增长的趋势。
2015年8月31日，公司从生命科学学会基金（Institutional Life Sciences Fund）获得1500万美元融资，融资通过发行可转换债券和认股权证的方式取得，公司本年已收到550万美元资金，剩余的950万美元将在确保公司满足纳斯达克上市要求和股东同意后获得，用以补充公司正在进行的临床项目的流动资金。此外，公司未来将继续通过发行普通股、优先股、认股权证、引入战略投资者等方式进行融资，因此我们认为，公司未来几年因资金问题削减研发投入的可能性较低，公司将继续保持高研发投入，致力新技术的开发。
一直以来，公司非常注重对现有AXP和MXP平台在性能和术中应用易用性方面的改进。2015年，在AXP和MXP平台的支撑下，公司研发投入的重点集中在三个领域，即SurgWerksCLI、SurgWerksAMI临床试验项目和CellWerks实验室设备项目。
3.4 博雅控股集团为Cesca Therapeutics第一大股东
2016年2月，博雅控股集团与美国纳斯达克上市公司Cesca Therapeutics（NASDAQ:KOOL）同时发布公告：博雅控股集团通过定向增发和高等级可转换信用债券向Cesca注资1500万美元，用于偿还目前的高等级有抵押可转换信用债券并为主营业务和战略规划提供运营资金。。基于已经完成的交割，博雅控股集团直接持有Cesca 25%的股份，是Cesca第一大股东，同时持有1250万美元的Cesca高等级质押可转换信用债券。若博雅控股集团持有的Cesca债券全部转股，博雅将持有77%的流通股份。
2015年11月，博雅控股集团继旗下博雅干细胞与国内A股上市公司新日恒力（SH：600165）重大资产重组。新日恒力以15.66亿元并购博雅干细胞80%的股份，博雅干细胞成为新日恒力的控股子公司。
4 事件解读
4.1 干细胞应用范围广泛，全球研究如火如荼
干细胞治疗目前在全球开展了多项临床实验，覆盖了140多种疾病。干细胞治疗对于一些疾病而言是无可替代的选择。目前对于血液类疾病、脑损伤和骨关节等疾病已经比较成熟。随着干细胞技术的继续发展，例如艾滋病、器官移植、心力衰竭和糖尿病等将会带来更好的经济效益。2016年干细胞市场预计达到100亿美元，其中干细胞治疗占据一半以上的市场。预计2020年全球干细胞产业规模将达到4000亿美元。
4.2 全产业链蓬勃发展，中下游产业更为重中之重
干细胞的产业化由上游的干细胞库、中游的干细胞生产和研究，以及下游的干细胞治疗三部分组成。我国干细胞企业，上游产业已经基本成型。中下游产业空间大，而且政策松绑，积极布局中下游将成为未来几年企业的发展方向。根据美国干细胞企业发展模式，我国的干细胞初创企业将在政策和资金的双重刺激下，大力发展干细胞制剂和干细胞治疗。企业未来的发展和主要市场将会是推出成熟的干细胞药物和技术，同时打通医院环节，开展干细胞治疗，实现中下游产业的贯通。
上游产业：我国干细胞库数量与与美国等发达国家相比差距较大；干细胞存储比例不足1%，而发达国家存储率达到10%-15%；干细胞存储的毛利润在75%左右。但是中国在2020年以前不再发放细胞库的牌照，除非大规模并购，否则近几年，上游产业不会有太多变化。预计到2018年全球干细胞储存市场容量将增长至181.6亿美元，但也只占全球干细胞产业市场份额的15.2%。
中下游产业：干细胞治疗占据全球干细胞产业市场份额的50%以上，是整个干细胞产业中最大的份额，并且会进一步扩大。中游企业主要从事干细胞增殖、制剂开发等干细胞技术及产品研发，企以输出干细胞治疗技术为主或者通过为患者提供个体化治疗，按照比例与医疗机构分配8111治疗费用。国际上已经有9种干细胞药物或技术获批上市并用于临床。下游企业主要以各类干细胞移植及治疗为主，主要包括一些开展干细胞治疗的医院。
4.3 世界各国大力扶持干细胞产业发展
欧洲：多年来在干细胞研究领域争论不休，在2016年很可能迎来第一个干细胞药物的审批，起到了突破作用。美国：2015年底，白宫再次发布《美国创新新战略》，报告中明确把包括干细胞在内的精准医疗作为美国在医疗领域的未来发展战略，2016年美国预算投资2.15亿美元启动精准医疗项目。日本：首个完全批准的干细胞治疗产品Temcell将在日本上市销售。韩国：早在2012年开始，计划投入超过1000亿韩元以支持韩国在干细胞临床研究领域的发展。韩国食品药品监管局批准Medi-post公司研发的软骨再生治疗药物Cartistem的生产许可以及Anterogen 公司研发的关于肛瘘治疗药物Cuepistem 的生产审批许可。
由于政策影响，我国干细胞临床实验被停滞，我国中下游产业发展受阻。2015年国家科技部发布了《干细胞临床研究管理办法》、《干细胞临床试验研究基地管理办法》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》三大文件，临床研究有限开放。2016年3月为贯彻落实规范并促进我国干细胞临床研究工作，国家卫生计生委与食品药品监管总局共同成立了国家干细胞临床研究管理工作领导小组，表明了我国对于干细胞研究的态度——高门槛，强监管和积极推动。我国干细胞相关的初创企业已落后国外10年左右，这次临床研究的有限放开，带来了机遇。我们认为2016年是投资干细胞中下游产业的好时机。
4.4 2016年精准医疗大爆发
近期，精准医疗行业不断有重大利好消息出现，整个行业在向着产业化和规范化的方向前进。利好消息特别是上市公司技术的突破，直接带动股价上涨，在中小企业中更为明显。2016年4月1日，GSK的基因药物上市，随后股价上涨大约7%。2016年5月19日，Spark Therapeutics宣布Phase1/2结果良好，股价三天上涨37%。相信随着技术的日益成熟，类似事件会不断重复出现。而且随着国内政策的开放，类似事件也会在国内上演。
4.5 我们的观点：
干细胞相关的上市公司主要包括：西比曼、新日恒力（博雅干细胞）、冠昊生物、金卫医疗、南京新百、开元投资、乐金健康、复星医药和开能环保。我们建议关注上市公司在干细胞领域中下游的布局。
我们建议重点关注：企业的上游细胞库的并购、中下游产业相关重点技术专利的交易、临床实验结果的公布和干细胞药物或技术的获批上市。
我们看好包括干细胞治疗、细胞过继治疗和基因治疗在内的整个精准医疗行业在2016年的全面发展。建议关注精准医疗行业相关公司的临床研究进展，好的研究数据和产品的上市，都会促进股价的大幅上涨。
蒋凡
浙商证券研究所 生物医药研究员
手机/微信：13564558828
邮箱：
实习生：程超
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本篇分析获蒋凡博士授权，步步感谢蒋凡博士的分享，感谢浙商医药组。
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