案例丨间充质干细胞在治疗移植物抗宿主病方面的研究

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人生小哲理

 

干细胞者说

世事一场大梦，人生几度秋凉？

夜来风叶已鸣廊。看取眉头鬓上。

酒贱常愁客少，月明多被云妨。

中秋谁与共孤光。把盏凄然北望。

-----苏东坡

正文

疾病介绍：

移植物抗宿主病，是一种特异的免疫现象。其发病原因为，移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞，经受者体内的细胞因子刺激后，大大增加了对受者抗原的免疫反应。其导致的结果为，移植物中的T淋巴细胞以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，患者的皮肤、肝及肠道是T淋巴细胞进行攻击的主要靶目标。移植物抗宿主病，发病率为30%~45%，且慢性病症发生率低于急性。

移植物抗宿主病的创新性防治手段：

移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）是异基因造血干细胞移植后最主要的并发症，主要由供者T细胞所介导，是多种机制共同参与的复杂过程。在动物实验和临床试验中，MSCs具有较强的免疫调节作用，能显著抑制GVHD的发生，缓解其症状，提高受者的存活率；其机制为MSCs通过抑制T细胞的增殖，阻断免疫细胞的分化和成熟，并通过增加CD4+CD25+调节性T细胞的比例来提高干细胞移植的成功率，使GVHD造成的病理损伤明显减轻，从而达到预防和治疗GVHD的目的。相关研究为MSCs有效应用于GVHD等临床免疫性疾病治疗提供了理论指导，并展现出极大的应用前景。

间充质干细胞（MSC）移植治疗移植物抗宿主病（GVHD）原理：

① MSCs对T细胞的作用：

MSCs能够调节细胞周期蛋白D1、E等的表达，使T细胞大多数出于G0/G1期，从而抑制丝裂原或同种异基因抗原刺激的T细胞增殖。实验证实，MSCs能够促进T细胞向Th2方向分化，并抑制其向Th1方向分化。该作用部分解释了MSCs对GVHD的调节作用。

② MSCs对CD4+CD25+调节性T细胞的作用：

CD4+CD25+T细胞约占外周血CD4+T细胞的5%~10%，CD4+CD25+T细胞具有免疫抑制作用，在维持自身免疫耐受方面具有重要作用。多数研究表明，CD4+CD25+ T细胞在MSCs的免疫调节中发挥了重要作用。另有研究表明，与MSCs共培养的T细胞中，CD4+CD25+ T细胞的比例明显上升，故而认为，MSCs可通过上调CD4+CD25+ T细胞的表达来发挥免疫调节作用。

③ MSCs对树突状细胞的作用：

有研究表明，在已成熟的树突状细胞（dendritic cell，DC）中加入MSCs，能使成熟DC细胞逆转为未成熟DC。另外，MSCs能将DC细胞阻滞在G0/G1期，移植DC的增殖。此项研究表明，MSCs可以从不同方面通过抑制DC分化、成熟及其功能，发挥免疫调节作用。

④ 其他作用机制

除了上述各种机制外，还有其他一些机制可能参与了MSCs的免疫调节作用。例如，在IFN-γ刺激下，MSCs能抑制T细胞的增殖，并介导MSCs对GVHD的免疫抑制作用，且呈剂量依赖性。

国内研究进展：

以下内容摘自：中国当代儿科杂志（Vol.17 No.8 Aug.2015）

课题名称：人脐带间充质干细胞治疗急性移植物抗宿主病的疗效观察

临床中心：江苏大学附属儿童医院血液肿瘤科

概述：本研究中10例血液病患儿在异基因在血干细胞移植术后出现了急性移植物抗宿主病，在激素加免疫抑制剂治疗效果不佳的基础上予人脐带间充质干细胞输注治疗，10例患儿aGVHD症状均达到不同程度的缓解，具体情况为：

MSC 输注治疗后8例aGVHD达到完全缓解，2例（病例1、10）达到部分缓解，总有效率（完全缓解+ 部分缓解）为100%。MSC输注起效时间平均为移植后59d（+28d ~ +93d），其中所有肝aGVHD患儿在MSC 治疗后肝脏损害均可达到完全缓解，肝脏损害平均开始改善时间为输注后+12d（+6d~+20d）；10例皮肤aGVHD患儿中，病例1经MSC治疗后可控制，余9例达完全缓解；6例肠道aGVHD患儿中，病例10为重度aGVHD患儿，经MSC治疗后症状无缓解，余5例肠道aGVHD患儿可完全缓解，该5例肠道aGVHD平均缓解时间为输注后+41d（+10d ~+60d）。

总结：免疫抑制剂等常规抗排斥药物仅可治愈部分aGVHD，hUC-MSC输注为aGVHD提供了一种新的治疗手段。本研究成功制备了hUC-MSC并用于治疗10例aGVHD患儿，该10例患儿均达到不同程度的缓解，且均未出现MSC相关毒副反应，提示hUC-MSC输注治疗具备良好的有效性与安全性。

总结：

近年来，随着对间充质干细胞（MSC）的深入研究，发现MSC和造血干细胞共移植能够明显减轻GVHD的发生。MSC具有低免疫原性、多向分化潜能，并且取材方便，易于分离、培养、纯化和扩增；使其在干细胞生物学基础研究、 组织工程的应用研究方面，尤其是在免疫调控及促进造血重建方面，具有重要意义。

MSC的迷人在于她总能给我们一些惊喜，我们要做的就是研究这些惊喜背后的谜团。

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作者：ivylife。

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