肿瘤的精准医疗：不要用战术上的勤奋来掩盖战略上的错误

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人生小哲理

 

干细胞者说

肿瘤和免疫之间

演绎着一场

交响曲

正文

如果说从基因层面去研究单基因或者寡基因的遗传疾病这个任务是个登山计划，从基因层面去研究和治疗常见疾病如糖尿病心脏病就像登月计划，而从基因层面去研究和治疗肿瘤就像登陆银河系外的星系了。

在很多人眼里，精准医疗几乎与基因组分析画上了等号。毕竟基因组是人体的底层代码，如果能够充分了解基因组，似乎就意味着能够了解生命，能够治疗疾病。美国政府在上世纪90年代牵头发起了人类基因组计划， 人类基因组计划从基因测序来看，这10几年交出了满意的答卷，测序的成本越来越低，准确率不断提高，但从基因的功能研究来看，人类基因组真正搞清楚的部分不超过1%，绝大部分的基因序列，尤其是那些非编码区是如何调控基因表达的，我们对此知之甚少。因此，人类基因组计划如果说仅限于人类基因组测序计划的话，我们基本完成了，但仅仅只是一个开始，基因序列功能的研究是一个更大的挑战。 

一些单基因或者寡基因突变造成的疾病或者代谢酶的变异是相对比较容易解决的问题，而绝大多数疾病是受到几十上百个甚至上千个基因变异的影响，以及基因转录，蛋白质等不同层面的分子和饮食环境等相互作用的结果，如果仅仅从基因层面去试图解决这些疾病，无异于盲人摸象。 

如果说从基因层面去研究单基因或者寡基因的遗传疾病这个任务是个登山计划，从基因层面去研究和治疗常见疾病如糖尿病心脏病就像登月计划，而从基因层面去研究和治疗肿瘤就像登陆银河系外的星系了。 

美国当时的尼克松总统在19世纪70年代启动了一个庞大的“向癌症宣战计划”，历经40年，最终以宣告失败告终。时隔40余年，美国的奥巴马总统又推出了一个精准医疗计划，由于精准医疗计划的主要范畴是癌症，因此这无非是“向癌症宣战计划”换了个马甲。 

受益于基因研究在遗传疾病的突破，科学家寄希望于在癌症中也找到这样的基因突变，因此，有了所谓癌症基因和抑癌基因，前者过量表达和后者的被抑制导致癌症，有了著名的“两次击中理论”。但后来很快就发现，癌症在基因组层面远非这么简单，即使是当时所谓的癌症基因却发现有抑癌基因的效果。但癌症基因抑癌基因的观念却已经固化在很多研究者和医生的心里，而不少相关利益集团又绑架了媒体和政府机构，反过来进一步裹挟了科学家和投资人。目前的精准医疗主要策略是通过癌症基因组测序分析，试图找到关键的致癌突变，然后针对这个基因突变，开发靶向性的药物，从而一击即中地。这种战略对单基因和寡基因的遗传疾病或许有用，但对癌症这样的复杂疾病肯定会重蹈“向癌症宣战计划”的覆辙。 

目前采用这种肿瘤基因组的战略开发成功上市的药物，包括那些重磅炸弹级别的靶向抗肿瘤药，都是一个套路，对很小一部分带有特定靶向基因突变的癌症患者开始的时候有一定效果，缩小了肿瘤，几个月后，肿瘤产生耐药性，以更凶猛的方式卷土重来。总生存期与传统治疗方式相比延长了0-6个月不等。这样的疗效显然与病人的期望相差甚远，更不要说这些药物昂贵的治疗费用和毒副作用。 

基于基因组的肿瘤精准医疗之所以如此困难，第一个挑战是因为肿瘤基因组在不断变化，一个肿瘤中有上百万个基因突变，而且还在不断变化，想找到一个所谓的关键致癌突变只能是研究者的一厢情愿。

肿瘤基因组的另一个特点是异质性，同一个肿瘤，里面不同肿瘤细胞的基因组可能千差万别。一根探针下去采集到的米粒大小的一块肿瘤组织，基因组测序得到的也只是这块米粒大小组织里面相对丰度较多的那类肿瘤细胞的基因组，里面可能有一小部分肿瘤细胞携带的是不同的基因组。同一个肿瘤，没人知道应该取多少个点。更不要说肿瘤的转移病灶了。严格来说，一个肿瘤组织里面每一个肿瘤细胞做一遍单细胞基因测序是最稳妥的办法，但这不论在技术上和财力上都难以实现，即使你没有被吴家睿老师所说的“白象陷阱”给坑死，也请回到挑战1。 就像人不可能踏进同一条河流一样，你每次不可能取到同样的肿瘤。

肿瘤基因组的这两个特点在临床上的结果就是，基于基因突变的靶向性药物只能对一小部分肿瘤患者的一部分肿瘤细胞有作用；即使是这一小部分患者也很快产生耐药性，出现耐药不仅仅是因为患者肿瘤组织原本就中存在耐药的细胞群，而那些所谓的被靶向药物击中的癌细胞在药物治疗过程中也进化出对各种靶向药物的抗药性。 

因此，现在越来越多的科学家和医生开始怀疑基因组为核心的癌症精准医疗是不是一个不可能完成的任务。

 研究肿瘤基因的大牛，MIT的教授RobertWeinberg在经历了数十年的研究后，得出结论，“细胞通过基因突变导致癌症的途径比天上的星星还要多”。

你觉得有可能开发出比天上的星星还要多的肿瘤靶向性药物吗？

显然，我们不能因为基因组在单基因和寡基因的遗传疾病以及染色体疾病上的成功，就简单制定出对癌症的治疗策略。

解决一个复杂系统的关键是从杂乱无章的变量中找到规律和恒定的量，不能一直被杂乱无章的变量牵着鼻子走。

我们做过有意思的研究，做了一批乳腺癌样本的代谢组学研究，发现不同亚型的乳腺癌样本具有比较一致的特征性的代谢表型，但这些变化跟它们自身的基因型无关。也就是说，这些乳腺癌尽管有极高的基因组异质性，其代谢组表型却是有共性的。而针对其共性的代谢途径进行治疗可能是一个更好的精准医疗战略。

这就好像我们遇到一只敌军，敌军的将官和士兵的流动性都很大，我们是去详细分析敌军每一个成员的生辰八字喜恶美丑，还是应该着重从敌我的力量对比、地形环境上来分析敌军的粮道、可能进军的路径从而制定作战战略呢？

当然，除了代谢组，肿瘤的蛋白质组，转录组等表型组都可能发现癌症的共性和突破口，只不过代谢组刚好是表型组的生物学终点，检测起来又相对便宜，不至于掉入“白象陷阱”，是肿瘤的精准医疗中值得期待的重要战略。

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作者：徐天宏

本文转载自“贝勒徐爷“公众号。

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