董晨：免疫疾病与免疫治疗（下）
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世间万事到最后
往往都是
一道选择题
正常的免疫系统是人类健康生活的一个基本条件，人类的许多疾病往往与免疫功能缺失有关。近年来，各类免疫疾病发病率渐升，各类新式免疫治疗方法也应运而生，让人们看到了包括癌症在内的一些难以攻克的疾病有了被治愈的希望。
究竟什么是免疫疾病和免疫治疗？免疫疾病的发病原理为何？免疫治疗的效果和局限性何在？免疫学未来的发展前景如何？清华大学医学院院长、清华大学免疫学研究所所长董晨教授，为我们带来了关于免疫疾病和免疫治疗诸多焦点问题的权威解答。
肿瘤的免疫治疗
首先我跟大家讲一讲肿瘤的免疫治疗。免疫治疗是什么样的办法？免疫治疗类似于我们每年需要接种的流感病毒疫苗。你一旦有了这种免疫力，免疫系统不需要你指挥，不需要你给药，它自动就能抵抗被外界病毒感染的细胞。如果免疫细胞能够识别我们的肿瘤系统，自己就能够产生抵抗力，这对于癌症治疗是非常有益的，也是很多免疫学家很多年所期盼的结果。
这个过程中大家就发现，实际上免疫系统的CD8+T细胞在肿瘤免疫力中起着非常重要的作用。第一，它有特异性。如果让这些T细胞识别肿瘤产生的特异的抗原，有效清除肿瘤，特异性非常好，而且它不会干扰到正常的组织。第二，能够产生记忆。比如儿童给了疫苗终身获得对病毒的保护。如果我们有一类CD8+T细胞对肿瘤有杀伤力，一般最后都能发展成具有记忆性的免疫细胞，终身使得我们人体免遭这种肿瘤的再侵害。现在很多化疗的药物虽然一开始效果很好，但是后续这些肿瘤都能够通过突变来规避这些药物的治疗。如果CD8+T细胞能够对肿瘤产生比较好的控制作用，这是我们免疫学家希望达到的目的。
怎么达到这个目的？最早大家考虑的是肿瘤免疫，像我们对病毒和其他病菌的抵抗，如果找到一个疫苗，免疫以后使病人不得肿瘤，或者对肿瘤有抵抗，这是最好的结果。很多年过去了，大家发现这个肿瘤抗原不是那么容易找。第二，这一类疫苗对于病毒引起的肿瘤是有预防作用的，比如乙肝引起的肝癌，HPV引起的宫颈癌等等有预防作用。但是一旦病人得了肿瘤，实际上这些疫苗的干预性是比较差的，包括后来用的细胞疫苗，其实都有这些问题。后来有一些新的进展，主要是美国癌症研究中心有一个外科医生，他经常做的手术是黑色素瘤，他发现里面有大量CD8+T细胞，他想我把T细胞拿到体外扩增，再输给病人是不是有比较好的抵抗作用？他就这样做了，后来发现确实有比较好的抵抗作用。肿瘤里的CD8+T细胞是识别肿瘤的抗原，运用到其他的肿瘤里还需要找到其他的办法，使得CD8+T细胞能够到肿瘤，并且识别肿瘤。后来科学家想了一个办法，将CD8+T细胞加上一对眼睛，这在白血病的治疗里获得比较大的成功。让CD8+T细胞上面加上人工的受体，能够结合到白血病细胞上，对白血病细胞起到杀伤作用，这是后来衍生出Car-T的治疗手段。今年《科学》杂志预测Car-T被FAT作为治疗肿瘤，这是非常好的前景。大家看到网上报道一个小孩用了Car-T治疗，白血病没有了，也恢复了比较好的状态。但是Car-T有一个问题，它对实体瘤效果不好，对黑色素瘤就没有这么好的手段。怎么办呢？大家想想肿瘤里有针对肿瘤的CD8+T细胞，但是它不足以消除肿瘤，说明了什么问题？这个问题启发了免疫学家。这要提到免疫学里T细胞研究非常关键的理论“共刺激因子”的理论。因为T细胞表面有大量的受体，有不同种类，是特异性能够识别抗原，还有一大堆受体在T细胞表面，最早发现有一些分子，正向促进T细胞，虽然T细胞能够识别病菌来的分子，但是它没办法有效活化，有效增值，有效识别免疫力。T细胞表面有大量的分子，这些分子是抑制T细胞功能的，我们机体为了对T细胞有一定的控制，让T细胞表面表达了负向调节T细胞增值和活性的分子，这样使得T细胞不会过度反应，不会对我们自身组织产生杀伤。当时因为发现了这些分子，就想能不能通过阻断这些负调控的分子。打一个比方，免疫系统有刹车，如果把刹车换一换档，是不是我们T细胞的活性就更强了，能够比较有效地控制肿瘤？他首先用的是分子CTLA4，后面有一个分子获得更大的成功PD1，也是在T细胞表面负调T细胞活化。最早CTLA4抗体首先应用在黑色素瘤，当时临床上的实验，发现大概有20%、30%的病人对它有反应，而且这些病人一旦有了反应，五年的存活基本上达到了80%、90%，一旦有些病人通过这一类治疗，对肿瘤产生了免疫力，他能够长久地存活下来。这跟我们刚才说的手术、放疗、化疗不一样的，因为放疗和化疗对病人长期存活率并没有那么高，一开始很多病人有反应，但是很多都没办法长期存活下来。后来制药公司围绕另外一个分子PD1，也是负调控T细胞活性分子，制造了抗体药物，阻断PD1功能，发现在大量肿瘤里都有效，而且他的效果跟CTLA4相似，临床发现20%、30%病人有反应，三年以后存活率都非常好，说明这一个理论，免疫拮抗剂的理论，确实在肿瘤里是有效的，而且在这种情况下，这些病人已经免疫系统有反应，只不过这种反应力不够，我们需要把T细胞上的刹车去除掉，这样T细胞就有更强的功能，能够在跟肿瘤的斗争中发挥作用。
接下来大家可以想到，为什么只有20%、30%的病人有反应，我们能不能提高这些病人的反应？美国BMS制药公司同时有两个药物，进行联合用药，2016年11月份发的文章，大家可以看到，存活的病人提高到50%—60%，这是非常好的结果，将来通过某些努力甚至可以更高。这些病人都是晚期的，这些病人都只有几个月的存活期，已经是所有治疗手段都没有效了才会免疫治疗。但是如果这两种药联合运用，有50%以上的病人能够存活30个月，接近三年，这是人类抵抗癌症历史上从来没有过的事情，是非常振奋人心的。接下来这个领域里大家所关注的，是怎么样能够把病人的反应率提高，让更多的病人对这些药物有反应，能够长久地存活下来。如果存活率达到一定程度，也会考虑到副作用和生活质量的问题。CTLA4是有毒性的药物，很多病人有自身免疫疾病发生。PD1好一些，将来有没有药物跟PD1联用，又能提高病人的反应率，同时他的生活质量和副作用能够降低，这都是业界现在在不断开展的研究。从这上面来说，免疫治疗能不能提前到病人刚刚发现就进行免疫治疗，而不是所有的办法都无效以后，这也是在大量进行临床实验的研究。但是这些基础都是基于CD8+T细胞的研究，为什么这些免疫节点使得CD8+T细胞活性增强？这在免疫学上有一个重要的发现，CD8+T细胞如果被反复刺激会衰竭它的杀伤能力，甚至它的免疫反应和增值等等，但是用了PD1，能够把这种衰竭重新恢复，恢复它的正常功能。将来有什么其他的办法，包括小分子和其他的手段，使得CD8+T细胞衰竭避免，能够有效地对抗慢性感染和肿瘤，这也是现在大家都很关心的问题，我们也在做这些方面的研究。
接下来跟大家讲两类新的CD4+T细胞。刚才提到炎症疾病是困扰大量人群的问题。风湿疾病患者是非常大的人群，对风湿疾病的治疗越来越往前进步，而且越来越精准，负作用越来越低。一开始是一些非特异性的药，比如阿司匹林，到后来非特异但是对免疫系统有很好抑制作用的，比如激素类的。最大革命性发现是有抗体药物进入这个领域，尤其对炎症因子，现在世界上卖的最好的前十种药有三个针对TNFα，对于风湿性关节炎的治愈率达到50%。免疫学家通过研究炎症的机理发现一个重要的分子，能够找到药进行抵抗，这不仅使得50%的病人从根本上得到了好转，同时也给产业制造了巨大的机会。
在研究免疫细胞的免疫学家里，大家一直想寻找更好、更特异的靶点，什么样的T细胞能够引起免疫疾病。我们做了很多研究的CD4+T细胞在免疫系统里是个指挥者，它指挥不同的免疫细胞发挥功能。大家可以想象这一类T细胞不可能只以一种面貌出现，因为它可能对不同免疫细胞，有时候需要调控B细胞，有时候需要调控中性粒细胞等等，所以它也有一个分工。30年前美国两个学者发现，这一类T细胞被抗原刺激以后会分化成不同的亚群，不同的亚群能分泌不同的细胞因子，不同细胞因子能作用于不同的免疫细胞、其他细胞或者组织细胞，调节或引起一类的免疫。最早发现TH1、TH2，TH1分泌一个对抗感染非常重要的细胞因子IFNg，TH2分泌另外一种因子白细胞介素4、5、13，不同免疫疾病发病机理不一样，当时提出TH1细胞跟自身免疫相关，TH2跟过敏性疾病相关，当然有很多科学依据。最近的结果在临床实验里，确实支持TH2细胞是过敏性疾病的罪魁祸首，现在针对这几种细胞因子的药都陆陆续续进入比较后期的临床实验，估计在今年和明年正式批准，用于治疗很多过敏性疾病，比如过敏性皮炎、过敏性哮喘，非常严重的疾病。免疫疾病，大家一直以为TH1细胞起非常重要的作用，在自身免疫疾病病人里确实发现TH1细胞，但是很多动物模型里不支持这个理论。2005年我们实验室做了一些工作，跟其他的实验室共同发现了一类新的T细胞叫TH17，这一类T细胞分泌白细胞介素17，这一类T细胞跟其他T细胞的分化途径不一样。我们当时也提出这一类T细胞跟炎症疾病，包括自身免疫疾病都密切相关。这一类细胞在过去十多年的研究确实发现它跟人的健康，人类的疾病密切相关，首先发现有一些病人有TH17缺失和功能性上的缺陷，这一类病人对感染非常敏感，尤其真菌和细菌，说明这一类细胞在我们免疫系统确实起着非常重要的作用。第二，通过一些遗传疾病的炎症疾病和自身免疫疾病，遗传学的研究。自身免疫疾病里发现易感的基因，很多跟T细胞有关，最早从肠炎发现的，后来发现包括强直性脊柱炎等等在遗传背景上都是跟这一类细胞相关的。白细胞介素17的抗体在制药厂，主要是瑞士诺华和美国礼来公司的推动下，取得比较大的成功。尤其是有几个疾病，一个是银屑病，也叫牛皮癣。我认识一个女孩现在20多岁，她从小就患银屑病，吃过各种各样的中药，家里也说中医说这种疾病是比较“发”的疾病，不能吃“发”的东西，她一辈子没吃过猪肉。她也试了各种各样的药，都没有什么太好的效果。这是在美国的一个女孩，后来到匹兹堡医学院进入了针对白细胞介素17的临床实验，她看到自己的斑块一天一天在皮肤上消除，现在皮肤变的光滑了，而且什么东西都可以吃了。我也确实很欣慰，能够从科学研究上启发出来的新药，切实给人类健康带来一些好处。
最早白细胞介素17是1993年几个药厂发现的，大家对它跟自身免疫疾病的相关性都不了解。2005年我们实验室和其他实验室共同发现这一类T细胞能够表达白细胞介素17，而且这些T细胞在自身免疫疾病动物模型里起着非常重要的作用。这促使了药厂正式进入了临床实验，那是2008年，2015年这个药正式被批准。这个抗体药被批准用于银屑病、关节炎和强直性脊柱炎的治疗。在病人里我们发现一个很有趣的问题，不是所有的疾病，不是所有的病人对同一种药都有反应，到底为什么？这使得我们做基础科研的把问题带到研究科研探讨，尤其跟临床的问题能够紧密结合起来。
第三种T细胞要从HIV讲起，到底我们怎么能够有效保护HIV病人，或者保护我们人类免遭HIV的影响。肯定大家想到的都是用疫苗，大家可能也想到用CD8+T细胞，因为这一类是杀伤性T细胞，很多年在这些方面做了很多工作，效果都不佳。后来有一部分学者开始想到这样一个问题，即在流感和其他病毒里，比较有效是通过B细胞产生抗体。在几个实验里分离了广谱综合性抗体，有些病人发现他感染了以后不得病，而且他能够自身自愈。把他们的B细胞拿出来，把他们的抗体拿出来，发现这一类病人能够产生一些抗体，这些抗体不仅对HIV，HIV有各种亚型，大家称为广谱中和性抗体，后来在流感和其他病毒里也发现有这样的广谱中和性抗体，大家觉得用体液免疫、B细胞来面对这些感染是新的东西。疫苗怎么能够激发这一类抗体，是我们科学家要研究的东西。后来他们对这些抗体进行了研究，这些能够治愈病人的抗体跟其他抗体有什么不一样，后来发现这些抗体实际上是带有很多突变的，跟病人自己基因组能够表达出来的抗体不一样。B细胞活化以后能够大量突变自己抗体的基因，使得这个抗体能够不断被选择出来，能够达到最有效、最好的抗体。在我们免疫器官里有一个生发中心的组织结构，生发中心里B细胞大量增殖，每过几个小时就增值一次，生发中心使得自己抗体基因大量突变，形成高效价的抗体。生发中心是一个体液免疫核心问题。这个生发中心的产生是需要CD4+T细胞帮助它的，生发中心里有一类T细胞，它怎么产生的，它是怎么调控的，历史上都不太清楚。我们实验室在这方面做了一些工作，我们发现这一类T细胞跟我们前面说的TH1、TH2、TH17都不一样，它特定表达它的功能性分子和调控它的分子，使得这些T细胞能够进入B细胞的区域、位置，能够跟B细胞能够有效地结合起来，而且能够促进B细胞增殖，产生抗体和突变它的抗体基因。我们发现如果把T细胞去除掉，这叫Tfh，如果小鼠模型里这一类T细胞模型没有了，发现这些小鼠对各种各样的感染都特别的敏感，包括细菌和病毒的感染等等。确实这一类T细胞通过B细胞的活化和有效抗体的产生，起到非常重要的作用。
生发中心和T滤泡细胞，是我们2008年、2009年建立的领域，在过去几年是免疫学热门的领域。但是除了抵抗病毒感染等等正常的免疫功能，它到底跟人类健康有什么关系？后来大家也发现，实际上有很多疾病，包括风湿性关节炎等等免疫疾病，里面有大量的抗体产生，这个抗体是针对自身组织里的抗原，因为这些抗体的产生，使得我们这些病人有慢性的炎症，免疫系统丧失了对正常组织的识别。最近越来越多的发现，Tfh跟自身免疫疾病有一定的相关性，尤其是红斑狼疮和风湿性关节炎大量抗体产生的自身免疫疾病。我们最近实验室也发现，这一类T细胞在小鼠模型里，如果我们把它阻断，小鼠有一个模型是人类干燥症，干燥症患病人群非常大，如果没有这些T细胞了干燥症就不会产生，说明这一类T细胞跟干燥症的发生密切相关。干燥症主要是通过抗体产生的自身免疫疾病，这一类T细胞我们觉得是将来新的研发的方向。
总的来说，在过去二十年左右，免疫学有了非常大的变化和进展，当然这些都是因为我们生物医学整体上进入了一个基因的时代。我们通过基础研究，发现了一些新的免疫细胞和免疫调节分子，从而使得我们对疾病的理解和治疗大大进步了。这里也为产业创造了非常多的机会。免疫学基础研究不仅为人类疾病提供一些线索，也能够现实转化成对疾病的治疗。我们刚才提到PD1发现就是90年代末，现在变成肿瘤治疗里最火的药；TH17发现不到12年，现在变成自身免疫疾病、银屑病最主要的药物。这些基础研究都能够带来我们对疾病的进一步理解和产业的发展。
最后，怎么推动我们国家免疫学的发展和我们免疫学的研究？大家可以看到这个领域在我们国家是发展比较慢、相对比较滞后的。基本原因是我们的基础研究薄弱，我们第一步先把创新基础研究建立起来。我在五年前回到清华工作，当时跟清华大学探讨了，在中国能够建立一个比较扎实的、全面的、创新的、有国际一流水准的免疫学机构，得到了清华大学非常好的反响和支持。我们在过去五年建立了清华大学免疫学研究所，我们现在已经有十多位PI能够研究免疫系统的方方面面。从过敏到自身免疫、肿瘤免疫等等，我们形成了基本的队伍，这是我们的第一步。但是有了基础研究，并不代表我们能够转化成对疾病的理解和产业的推动。怎么样进入到第二步和第三步？在第二步我们也想在我们的医院，甚至和我们的合作医院里怎么样推动转化医学的研究，怎么样把临床的问题带到基础来，怎么样让基础的研究者更多地接触临床的问题。我们最近在清华大学长庚医院准备建立一个风湿和免疫疾病的研究中心，希望通过这样的机制把我们临床资源整合起来，把基础和临床结合，更好地做起来。第三步，怎么样把我们的成果转化出去，我们也在探讨。在美国这也不是很好解决的问题。在现在创新创业的双创大潮里，我们应该怎么样做？我们想到在学校的氛围里制造一个类似孵化器的结构，能够把我们原创的科学发现在第一时间转化成至少是药物的前提或者候选药物。到这一步还需要科学家的参与，到后面产业化科学家的参与就非常少了。我们希望促进这一步。我们去年跟清华大学建立了成果转化研究院，共同成立了孵化器的机构，现在已经开始推动我们的工作，有三家跨国企业加入，我们一起工作，甚至他们觉得我们科研上的实力能够帮助他们药物的研发。他们会把有效的靶点、好的靶点放到我们的孵化器里进行孵化，如果成功的话他们会带回到世界上的研发团队里。
这是我们做的一些探讨。我跟很多人讲，包括我在美国最近一段时间报告的时候都讲，这是我回到中国一个更大的、危险系数更高的实验，但是过去几年也做得非常有意义，免疫学基础研究跟临床和产业密切相关。我呼吁大家一起支持我们的实验，参与我们的实验。
谢谢大家！
《免疫与衰老》
《免疫细胞神奇动图》
回顾往期，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。
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本文节选自：未来论坛第二十五期，2017-03-3。解答专家董晨教授。
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