TED演讲 | 当干细胞遇到材料科学，让骨骼长起来
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科普相当重要
尤其是前沿热点
比如干细胞
适合既关注干细胞
又关注生物材料的同行们
一个很不错的应用方向
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现在在全世界范围内有很多这样的干细胞实验，他们使用很多不同种类的细胞，但似乎得到的都是同一个结果，就是这些细胞，一旦你将之移植通常都会死掉。但如果能和材料很好的结合，形成一个体内生物反应器，其生存率必然大大提高。
很好的干细胞与材料结合的科普，很值得推荐。
——步步先生大力推荐。
生物材料遇到干细胞
作为人类，我们本能地希望自己更健康，少受痛楚。无论我们在生活中遭遇到什么，不管是癌症、糖尿病、心脏病、或是骨折，我们都想尽快康复。我是生物材料实验室的负责人，而且我对历史上人类别出心裁地将不同的材料使用在人体上十分感兴趣。
举个例子，这个漂亮的蓝色珍珠贝壳，它其实是被玛雅人当作人造牙齿来使用的。我们还不是很确定他们为什么要这么做。这东西坚硬，但它也具备其他特征。实际上，当他们把它放进颚骨时，它可以和颚骨结合在一起。现在，在精密的成像技术的帮助下，我们明白了，之所以能结合，部分原因是因为这种材料的设计有非常独特的地方，它有良好的化学性质和良好的构造。而且我觉得，在很多方面，我们可以把蓝色珍珠贝壳和玛雅人这个例子，当作“蓝牙技术”的首个真正应用。
▲Harold Ridley眼科医生进行首例关于人工晶体的手术（图片来源：Twitter）
如果我们思考整个历史进程中人类如何巧妙运用不同材料的，我们会发现，极具创意通常是一些医生。一个我很欣赏的例子是关于哈罗德•里德利爵士的。他是一位著名的眼科医生，至少是成为了著名的眼科医生。在二战期间，他注意到执行完任务回来的飞行员的眼睛里，有一些细小的碎片藏在里面，但比较有趣的是，这些碎片材料并没有引发任何炎症。经过调查他发现，这是一些塑料碎片，是喷火式战斗机座舱罩的一部分。由此他提出把这种材料当作人工晶体的新材料。它叫做PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯），如今它每年都造福数百万人民，帮助预防白内障。
▲人工晶体的新材料PMMA（图片来源：Hexavision）
这是一个很好的例子，从中我们发现，过去人们选择某种材料因为它是生物惰性材料，他们只想发挥它的机械性能。当其植入体内，不会有任何不良反应。而我想证明的是，在再生医学领域，我们的观念已发生改变，不再从生物惰性材料上取材，我们现在在积极寻找新的材料，能和人体相互作用的生物活性材料，并且我们能将之植入体内，它们发挥作用之后，随着时间的推移它们会自动溶解。
我们看下这个示意图，它给我们展示了组织工程的过程。从机体获取少量的活体组织，用特殊的酶或其他方法将细胞（又称种子细胞）从组织中分离出来在体外进行培养扩增，然后将扩增的细胞与具有良好生物相容性、可降解性和可吸收的生物材料（支架）按一定的比例混合，使细胞黏附在生物材料（支架）上形成细胞-材料复合物；将该复合物植入机体的组织或器官病损部位，随着生物材料在体内逐渐被降解和吸收，植入的细胞在体内不断增殖并分泌细胞外基质，最终形成相应的组织或器官，从而达到修复创伤和重建功能的目的。
我们都知道干细胞，是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的原始的未分化细胞，是形成哺乳类动物的各组织器官的原始细胞。如果我们想想那些在全世界不同的实验室里，人们正试图再生的各种不同类型的组织，基本就包括了差不多你能想到的所有组织。事实上，那些组织的结构都挺不同的，要怎样去再造组织，绝大部分要取决于，你的病人是否有一些潜在疾病，以及一些其他的条件。你还需要非常认真地考虑使用什么材料，考虑它们的生化特征，它们的结构，和其他的一些特性。
我们身体里的组织都具有非常不同的再生能力。我们来看看可怜的普罗米修斯（希腊神话中人名，为人类盗火种甘受罚），他做了一个比较不幸的职业抉择，然后就被希腊的神给惩罚了。他被绑到一块石头上，然后每天都会有一只老鹰飞过来啄食他的肝。当然，他的肝每天都会再生，所以他就这样日复一日，年复一年，永远不停地接受神的惩罚。肝会这样完美地再生，但如果我们想一下别的组织，比如像软骨，哪怕是最简单的小切口，软骨都很难再生出来。所以，再生能力是因组织而异的。
▲从臀部提取骨骼，进行骨移植（图片来源：Medical Exhibits）
骨头呢，介于两者之间。我们实验室在骨头上做了大量的工作。骨头的修复能力其实相当不错，它必须得是这样的。我们可能都有过骨折的经历吧。而要想修复骨折，一个方法就叫髂骨移植法。外科医生可能会从你的髂骨那取些骨头，就在这儿，然后移植到身体的别的部位。这个方法其实很有效，因为它是你自己身上的骨头，而且有充分的血管浸润，也就是说供血良好。但问题就是，你能用的就只有那么多，而且当你在进行这项手术时，你的病人可能会在缺位那里产生极大的疼痛，哪怕手术两年后还会感到疼痛。
所以我们想的是，骨头修复肯定有大量的需求，但这种髂骨方法有太多的局限性，那么我们是否能在体内重新制造出所需的骨头，然后将之进行移植，而又不像髂骨方法那样产生痛苦的后果？
体内生物反应器，干细胞增殖的温床
我们回到组织工程学，采用不同的思维方式，并将之简化，我们去掉了很多步骤，我们删除了从病人身上提取细胞这一步骤，我们删除了使用华丽的化学反应的必要性，我们还去掉了在实验室里搭建这些支架的必要性。
我们真正关注的是我们的材料系统。我们用巧妙的方法，大规模进行骨骼生成。我们是利用身体，把它当作催化剂来使用，以此产生新骨骼。这就是我们所称的体内生物反应器，我们可以用这种方法大量制造骨骼。
▲体内生物反应器，用于骨骼再生（图片来源：ResearchGate）
在体内我们的长骨外面有一层干细胞，这一层叫做骨膜。这层骨膜通常来说和在它下面的骨骼是紧密相连的，而且里面含有干细胞，这些干细胞在胚胎发育时期有着非常重要的作用，而且当你不慎骨折的时候，它们会被激活以修复骨骼。
▲骨膜示意图（图片来源：KnowYourBody.net）
我们在骨膜层下面注入一种液体，然后其在30秒内会变成一种硬胶。这样就将骨膜提起，与骨骼分离，所以本质上它制造了一个人造空腔，就在骨骼和干细胞层中间。我们通过一个针孔切口进入，这样别的细胞就进不去，这个人造的体内生物反应腔能促进这些干细胞的增殖，而它们就能形成许多新的组织。过一段时间后，就可以收取这些组织，并用到身上其他地方去。
▲局部生物反应器，为骨再生创造条件（图片来源：The Stevens Group）
这张组织学切片显示了这种方法之后骨骼恢复情况。我们主要看到的是大量的骨骼，在这张图中，你们可以看到腿中间的部位，也就是骨髓，还可以看到原来的骨骼，以及原来的骨骼结束的位置，在左边的就是新生的骨骼，就是在生物反应腔生长的，事实上你还可以让它生长得更大。
▲骨骼恢复情况（图片来源：Engineering.com）
另外，在原骨骼和新骨骼间的分界线，比较薄弱的地方，所以现在外科医生就可以来把新骨骼取走，而骨膜能长回来，所以你的腿也会恢复原貌，就像什么都没发生过一样。相比髂骨移植法，这种方法大大减少了术后疼痛，而且你注入多少胶进去，就能生长出多少骨骼来，所以这种方法算是一种按需供应的方法。
当我们在做这个项目的时候，媒体给予我们很多的关注，因为这是一种十分理想的产生新骨骼的方法。同时，也有很多人和我们联系，对使用这种方法十分感兴趣。我在这里跟你们说吧有时这些和我们联系的人很奇怪，有点出乎意料，最有趣的，我这么说吧，和我联系的人，是一个来自美国的橄榄球队，他们希望他们的脑袋里头盖骨能长到双倍的厚度。
所以是会有这样的人和你联系的。当然作为一个英国人，又自小在法国长大，我是比较坦率的，我不得不委婉地解释说，像他们这种情况，那里本身大概也没多少可保护的。
这就是我们的方法，材料很简单，但是经过精心思考的。而且我们也知道体内的这些细胞，在胚胎时期能形成另一种不同的组织，就是软骨，所以我们又制造了一种性质和原先不大一样的胶体，化学效应也稍有不同，把它们注入，我们就能得到百分之百的软骨。
我觉得这个方法对于预先计划好的手术来说效果是很不错的，但你必须得预先计划好。所以对其他类型的手术来说，采用支架方法是非常有必要的。
细胞与材料结合，需要多学科联合
当你在思考设计那些支架的时候，你需要一个多学科的团队。我们的团队里有化学家，还有细胞生物学家、外科医生、甚至还有物理学家，这些人都走到了一起，共同设计那些材料。
▲再生医学领域需要多学科、跨部门合作（图片来源：Oregon Health & Science University）
我们希望它们能提供足够多的信息，按我们的要求行动，但又不能太复杂，以免在临床上难以实践。所以我们经常思考的事项之一，就是试图去明白人体内组织的结构。
▲骨骼的解剖图（图片来源：Arizona State University）
当我们一想到骨骼时，显然这是我最喜欢的组织，我们把它放大，就能看到，就算你一点都不知道骨骼结构也能看到，它结构很优美，真的很美，那里还有很多血管。我们再放大，就能看到这些细胞被纳米级别的纤维像3D矩阵一样环绕着，他们为细胞提供很多信息。如果我们再放大，对骨骼来说，细胞周围的基质也形成纳米大小的优美结构。而且它还是一种杂合性的材料。
这为我们开拓了一个新的领域，就是试图开发出具有这种杂合性结构的材料。我在这里给大家看两个例子，就是我们制造的有这种结构的物质，而且是可以量身定做的。这边你可以看到软软的这一种，而这边是一种杂合性材料做成的，它的坚韧性非常显著，而且它一点也不脆。无机材料通常都比较脆，你就没有办法得到这种强度和韧性的。
另外，就是我们做的很多支架都是多孔的，这是必须的，因为你得让血管在里面发育生长。但是这些孔很多时候却比细胞要大得多，所以即使它是3D的，对于细胞来说可能会是一个弯曲的表面，而这是有点违背自然规律的。所以我们能做的就是做一些稍微不同维度的支架，这样就能3D地包围细胞，让他们能拥有多一点信息。在这两个领域里，都有很多工作在进行着。
最后，我还想说说在心血管疾病方面运用这种技术。因为这是临床上一个比较大的问题。而我们所知的一件事就是，如果你不幸心脏病突发，那么心脏周围组织会开始死亡，时间拖得越久，后果可能越严重。如果我们能够，让死亡的组织不再继续死下去，或使它再生，那将很了不起。
现在在全世界范围内有很多这样的干细胞实验，他们使用很多不同种类的细胞，但似乎得到的都是同一个结果，就是这些细胞，一旦你将之移植通常都会死掉。你可以把他们移植到心脏或血液中，但不管哪一种方式，我们似乎都没法使足够数量的细胞到我们想要的地方去，然后进行细胞再生，那样我们才能得到较好的临床效果。
所以我们在思考的一些问题，而且很多同行的人也在思考的一些问题，就是为此制造材料。但这里有不同之处，我们仍需化学和机械学，我们还需要有趣的拓扑学，我们也需要有新意的方式来环绕细胞。但是这些细胞可能也很像一种具有传导性的材料，因为细胞自身会很好地反馈，而且在彼此之间传导信息。你在这能看到细胞在这些材料上同步地跳动着，这是非常非常振奋人心的进展。
我想说，能够在这样的领域工作，对于我们所有在这个领域工作的人而言，这不仅是超级让人兴奋的科学，还有潜力对病人产生影响，不论这影响是大是小，对我们都是一种荣幸。为此我也要对你们说声感谢。
▲本期讲者Molly Stevens博士是帝国理工学院生物材料科学方面的教授，旨在通过合成具有生物活性材料，用于再生医学和生物传感领域（图片来源：TED）
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本文由药明康德团队（ID：WuXiAppTecChina）整理，感谢其翻译科普。
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