国内细胞治疗产品受理情况浅析
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糟糕的日子熬过去了
剩下的就是好日子
谈起当下最新的肿瘤治疗技术，CAR-T无疑排在前列。今天，吃瓜群众带你了解一下国内细胞治疗产品的受理情况。
2017年全球细胞药物研发史上发生了两件大事，即美国FDA先后批准诺华和凯特的CAR-T药物上市，另一家巨头朱诺的CAR-T药物也有望近期内上市。这三家企业基本上构成了全球CAR-T药物研发的第一梯队。凯特和朱诺先后被吉利德和新基收购，雄厚资金的注入将进一步加速这两家公司产品管线的研发速度。另外，凯特和朱诺分别与复星及药明成立合资公司，进军中国市场。诺华由于在国内有独立的研发中心，不需要通过寻求合作的形式进入中国市场。
1国内受理情况一览
受美国FDA批准CAR-T上市的影响，国内CDE于2017年底开闸放水，陆陆续续受理了数十个细胞治疗产品的申报临床请求。其中，南京传奇拔得头筹。5月14日，上海复星医药发布公告，复兴凯特的FKC876获得受理（受理号为CXSL1800059）。截止撰稿时（5月16日），国内共有21个细胞治疗产品获得受理。南京传奇已经于3月13日获得临床批件，依旧扮演领跑者的角色。
细心的读者可能会注意到这样一条信息，即南京传奇获得CDE受理的前一个月，另一家公司的申请获得批准，于2017年10月17日获得临床批件。这家公司是北京永泰生物制品有限公司，申报的产品是扩增活化的淋巴细胞，受理号是CXSL1500082，也就是说受理2年后才获得批件，某种程度上也是沾了美国FDA的光。自南京传奇起，CDE官网上显示的细胞治疗产品的分类均为治疗用生物制品I类新药，而永泰的产品受理时的分类是治疗用生物制品3类新药，沿用了2002年颁布的《药品注册管理办法》中的规定。
2时间维度
从受理时间来看，自南京传奇申报获得受理后，CDE基本上马不停蹄。在21个细胞治疗产品中，有5个于2017年获得受理，另外16个的受理发生在2018年。按照目前的速度，预计到2018年底，2018年的受理数字至少会在50个。
另外，在不少企业（包括药明巨诺）还在准备申报首个细胞治疗产品时，个别企业已经开启第二波申报浪潮，例如恒润达生和科济（这里不包括同一家公司在同一时间段申请的数个产品，例如优卡迪和西比曼）。小编很赞同这种策略，有了获得受理的首个产品，公司的融资进程会更加顺利，而新资金的注入，又加快其他产品的研发进程，形成良性循环。
3审批进程
相比受理时间，审评进程更有意义。小编一直关注国内细胞治疗产品受理及审评情况，至少每周更新一次数据。总的印象是先受理先审评。另外，对于创新性较高的产品，审评上会优先考虑（最典型的是优卡迪和科济的首个CAR-T产品）。无论是产品数目还是靶点选择，优卡迪和科济的产品线很丰富，凸显雄厚的研发实力。科济的GPC3-CAR T是唯一针对实体瘤的产品，另两个产品是CD19及BCMA（针对白血病，相比实体瘤难度低一些）。科济也因此成为唯一一家同时涉足3个靶点的企业。优卡迪的四个产品获得受理，数目上最多，靶点覆盖CD19（3个产品，至少2个适应症）和CD269（即BCMA），设计上也有自己的特色（白介素6分泌功能及程序死亡受体1敲减）。因此，小编认为，南京传奇、上海科济和优卡迪构成国内CAR-T阵营的第一方阵。复星凯特和药明巨诺由于有强有力外源，加上中国已经加入ICH，因此有后来居上的实力。小编在这里大胆预测，国内首个上市的CAR-T药物将从这几家（包括诺华）中诞生。
另外，如果已经有产品获得受理，接下来申报的审评进程会大大加快，尤其是同一产品的不同适应症，代表者如恒润达生。它的第二个CAR-T产品（受理号为CXSL1800019）受理时间晚于北京艺妙，但药学和药理毒理部分的审评已经完成。下表为至少完成某一项（药理毒理、药学和临床）审评的产品列表。其中，优卡迪的两个产品网上搜到的信息为已发件，但公司官网并未宣布获得临床批件；成都银河和恒润达生（首个产品）在CDE官网的审评序列公示中查不到相关信息，而在CFDA行政许可综合事项查询中显示的信息是仍在审评中。这四个产品应该是继南京传奇后第2批获得临床批件的细胞治疗产品。另外，优卡迪的另2个产品及博博生吉和明聚的产品均完成3项审评；科济和恒润达生（第2个产品）的临床审评部分仍未完成，这也符合目前CDE强调的以临床为导向的审评原则。从审评进程来看，优卡迪是最大的赢家，而科济实体瘤CAR-T产品的真实疗效仍有待考量。
2017年以来，受理及获得临床批件的细胞治疗产品有22个，其中21个均为免疫治疗相关产品，唯一的例外是注射用人肌母细胞（受理号为CXSL1800029）。在21个免疫治疗相关产品中，19个为CAR-T产品，另2个为前文提到的北京永泰研发的扩增活化的淋巴细胞和恒瑞源正研发的多抗原自体免疫细胞注射液（受理号为CXSL1800013）。相对来说，CAR-T技术更先进，占主导地位在清理之中。尽管小编希望看到更加多元化的细胞治疗产品分布，但从理性分析的角度看，并不看好这3个产品，特别是疗效。
在19个CAR-T产品中，非CD19靶点的仅有4个，包括3个BCMA（南京传奇、优卡迪和科济各1个）、科济的GCP3。在15个CD19 CAR-T产品中，除了优卡迪和科济（人源化）做了创新性的设计外，其他公司产品的技术创新点不明显。
5总结
目前CAR-T是全球最热门的细胞治疗研究方向。除了已经上市的CD19 CAR-T产品，目前研究的热点有三块：CD19以外的白血病靶点、实体瘤及通用型CAR-T。另外，TCR-T由于在实体瘤领域更有优势，应该是CAR-T技术之后的第2个浪潮，凯特、朱诺等先行者已经布局这个新兴方向。
对于国内的企业来说，尽管目前的形势非常好，特别是融资方面，每个CAR-T项目都是资本市场的宠儿。但冷静下来客观分析，同质性的研发占多大比例？有多少公司具备独一无二的核心技术？尽管目前CDE只受理了19个CAR-T项目，我们依然能从中看出不同公司的研发实力和底蕴。小编认为，只有踏踏实实做研发（包括适应症创新）的企业才能笑到最后。南京传奇如果申报的是CD19 CAR-T，会首先获得受理并获得临床批件么？既然目前CDE将细胞治疗产品定义为治疗类生物制品I类新药，创新性肯定是CDE考量的重要因素，乃至首要因素。在此小编呼吁，细胞药物研发领域的同仁应该踏踏实实做事，不要盲目跟风，否则将是资金和人才的极大浪费！
备注：本文援引数据均来自公开信息，限于作者的知识面及可掌握的资料，如果本文观点和实际情况不符，欢迎与作者交流（sglswjs@163.com）。
参考文献
CAR-T领域的三国演义。https://mp.weixin.qq.com/s/0R6_IUBl35GTNT0442aItg
http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=4
http://sq.sfda.gov.cn/datasearch/schedule/search.jsp?tableId=43&tableName=TABLE43&columnName=COLUMN464,COLUMN475&title=%D2%A9%C6%B7%D7%A2%B2%E1%BD%F8%B6%C8%B2%E9%D1%AF
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作者：吃瓜群众
本文由“吃瓜群众”撰文，由“生物制药小编”授权转载。
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