来自远方的呼唤----跨器官细胞因子如何影响干细胞微环境
点击上方蓝色小字↑↑↑------“干细胞者说”，选关注，即可订阅本科普号。本刊号部分资料来自网络。
当你回首往事时
便会发现人生没有失败
只有铺垫
从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。基础科研有很多有意思的事情，无论哪个方向都能发现新的东西。
撰文丨王振坤/步步先生
来源丨干细胞者说
众所周知，在我们的整个生命周期中，长期存活的造血干细胞（Hematopoietic stem cell ，HSC）能够分化为所有类型的血细胞：白细胞、红细胞和血小板。几十亿个循环流通的血细胞并不会在体内长期地存活，他们都是有寿命的，红细胞的平均寿命约120天，血小板大约是7-14天，白细胞种类较多，但整体寿命也不长。
如果得不到持续补充，那么贫血、流血或危及生命的感染等严重性血液疾病就有可能会发生。干细胞的两大特点之一就是它们能够“自我更新”形成更多的子代干细胞，子子孙孙无穷匮也。也正是基于干细胞的这种特点，仅仅很少数量的造血干细胞就能产生人体一生当中所需的所有血细胞，堪称四两拨千斤。
对于造血干细胞的更新，自然离不开造血微环境。成人的造血微环境主要指骨髓基质细胞、细胞外基质以及各种细胞因子，甚至还包括各种理化因素，如酸碱度、温度、机械力等等。造血微环境对造血干细胞的维持、激活和分化至关重要。对于成年人而言，骨髓是生成红细胞的唯一场所。在骨髓微环境的作用下，造血干细胞分化成红系定向祖细胞，再发育成原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞和网织红细胞，最后发育成为成熟的红细胞。
当造血干细胞定向生成红细胞时，它接受到的身体指令是通过促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）传达的。EPO作用于干细胞膜上的EPO受体，使其向红细胞定向发育。目前已知肾是产生EPO的主要器官，大约占90-95%，肝也合成一部分EPO。正是这些遥远的造血调控信号，让骨髓中的造血干细胞定向生成红细胞。
除了EPO，还有科学家们特别感兴趣的一种造血调控信号，叫促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）。TPO 是调节造血干细胞分化成巨核系祖细胞定向巨核细胞，再增殖、成熟和血小板产生的主要调节因子，并且在成熟血小板生成中。
通常认为，TPO的生物学作用非常重要，至少和EPO一样，只不过一个分管红细胞的生成，一个分管血小板的生成。目前认为有：（1）生理调节造血祖细胞演化，促进成熟巨核细胞增殖和分化；（2）与EPO一起相互协调，共同刺激巨核细胞和红细胞的生成，共同促进骨髓免疫抑制疗法后血小板和红细胞的恢复。（3）TPO作为Mpl受体的配体，可防止血小板减少而不增加血栓闭塞并发症的危险。（4）TPO不仅能特异性的刺激巨核系祖细胞增殖分化，促进巨核细胞成熟，还能强烈促进核细胞或巨噬细胞和红系祖细胞的恢复，有诱导造血祖细胞动员进入外周循环的作用。
光知其然不行，还要知其所以然。我们已经知道红细胞的调控信号EPO主要产生自遥远的肾脏。但是TPO产生自哪里，我们还是一头雾水。
实际上，有很多种细胞都能表达调控信号TPO的使者——Tpo mRNA，包括肝细胞、成骨细胞、巨核细胞和基质细胞。然而，Tpo在5' 非翻译区的抑制元件中受到严格的翻译控制，因此，尚不清楚上述何种细胞真正合成了 TPO蛋白。
2018年4月，国际顶级杂志《Science》期刊发表了这篇题为“Hepatic thrombopoietin is required for bone marrowhematopoietic stem cell maintenance” 的文章，来自美国哥伦比亚大学医学中心的华人学者 Lei Ding团队发现，在造血干细胞（HSC）功能维持中具有关键作用的促血小板生成素（TPO），竟是来自肝细胞而不是骨髓细胞！特异性敲除肝脏中的TPO，将会迅速导致骨髓中的造血干细胞耗竭。而敲除其他相关细胞中的TPO并不会对造血干细胞的数量和功能造成影响。
血小板的发生需经历造血干细胞、祖细胞、原巨核细胞、幼巨核细胞及成熟巨核细胞几个阶段，最终由成熟巨核细胞发生胞质的脱落而形成血小板。造血细胞因子促血小板生成素（TPO）通过受体c-MPL信号传导，对血小板生成和HSCs增殖至关重要。c-MPL或TPO功能丧失的患者会发生先天性巨核细胞性血小板减少症和随后的骨髓衰竭。
各种细胞中都有转录
但是仅有肝细胞中检测到了TPO合成（左）
骨髓细胞中则没有（右）
为进一步明确肝细胞产生的TPO对骨髓造血干细胞功能维持是否必要，科研人员做了这样的实验。首先他们敲除了肝脏细胞的 Tpo基因，它的缺失会却导致血小板数量降低和骨髓造血干细胞耗竭，表明来自肝脏的TPO可调节血小板生成，并对骨髓造血干细胞的维持至关重要。但是如果把骨髓中的成骨细胞、基质细胞Tpo基因敲除掉，则对小鼠的骨髓造血干细胞，造血祖细胞、脾巨核细胞的增殖和功能没有影响。
来自远方的呼唤，这些跨器官的细胞因子，由肝脏产生的循环TPO，由肾脏产生的循环EPO，能够维持骨髓造血干细胞的功能，而近在咫尺的骨髓中的TPO却对维持骨髓造血干细胞并非必需。
这项研究结果证实，哺乳动物造血系统中，除了骨髓微环境，远端维持因子对维持造血干细胞也是至关重要的因素。
造血干细胞的功能维持，竟然都来自这些远方的呼唤！促血小板生成素（TPO）关键在于“遥远”的肝脏！促红细胞生成素（EPO）关键在于“遥远”的肾脏！
从干细胞治疗角度看，如果我们要考虑维持或改善机体干细胞微环境的时候，就必须要考虑这些来自远方的调控信号起作用，如何发现更多的长途奔袭的调控信号并鉴定其作用，尤为关键。干细胞治疗的真正作用，一是替代体内衰老和损伤的细胞，即重建组织；二是维持或改善体内干细胞微环境，维持或激活内源性干细胞。这才是基于干细胞技术的真正舞台。
主要参考文献：
[1] Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance
[2] S. J. Morrison, D. T. Scadden, Nature 505, 327–334(2014).
[3] L. Ding, T. L. Saunders, G. Enikolopov, S. J. Morrison, Nature 481, 457–462 (2012).
相关科普：
— END —
作者：王振坤/步步先生
本文系干细胞者说原创，转载请注明来源“干细胞者说”。
干细胞者说
- 科普 情怀 责任 -