江湖论剑：聊一聊多能干细胞来源的MSCs
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科普相当重要
尤其是前沿热点
比如干细胞
从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程。基础科研有很多有意思的事情，无论哪个方向都能发现新的东西。
撰文：步步先生
来源：干细胞者说
20 世纪60年代，骨髓基质中发现了一种多分化潜能干细胞，异位移植后能够形成新的骨结构，被定义为成纤维细胞集落形成单位，之后更名为间充质干细胞 (MSCs)。
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间充质干细胞的常见来源
众所周知，间充质干细胞（MSCs）因其独特的生物学特性，潜在的治疗价值而引起公众和学术界的广泛关注。越来越多的证据表明，MSCs的治疗作用主要归因于其在炎症环境调控下发挥的免疫调节功能，可以用于治疗广泛的退行性和炎性疾病。如：溃疡性结肠炎、关节炎、GVHD、系统性红斑狼疮等。MSCs广泛分布于几乎所有组织（包括胎儿和成人），例如骨髓、血液、脐带脐血、胎盘、脂肪、羊膜羊水、牙髓、皮肤、经血等等。
图1. 各种来源的MSCs发表的文章数量百分比（StemCells.）
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多能干细胞衍生的间充质干细胞
MSCs 具有多向分化潜能、支持造血功能，可以促进干细胞植入、以及免疫调控的特点。MSCs 也为治疗诸多退行性、自身免疫性和炎性疾病以及组织损伤提供了很大的希望。正如上面所说，MSCs大多来自脐带、胎盘等新生儿组织，还有诸如血液、脂肪等成体组织。而本文，我们关注的是间充质干细胞家族的新成员——多能干细胞衍生的间充质干细胞。
这里说的多能干细胞包括胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），具有分化成各种体细胞的潜能，自然也包括MSCs。多能干细胞衍生的MSCs包括两种：一种是ES-MSCs，另一种是iPS-MSCs。
说句不好听的话，科学家们经常以理论或猜想的形式，吹嘘多能干细胞的治疗潜力，比如说它可以分化功能性细胞，再植入体内长期存活。但是人体的免疫系统是最大的障碍，它一直都是安全有效进行干细胞治疗的主要障碍之一。很自然，在多能干细胞来源的细胞移植时候，必须要考虑这些因素。只是利用MSCs的免疫调控和旁分泌作用还好，如果要利用干细胞分化和替代作用，使用免疫抑制剂和HLA配型是首先要考虑的问题。
1）ES-MSCs
关于ES-MSCs，中科院动物所的研究人员已经在在武汉同济医院已经开展治疗半月板损伤的临床研究。研究者通过定向诱导，将ESC诱导成MSCs（研究人员称之人胚胎干细胞来源间充质样细胞，简称MSC-like细胞)）。在充分知情下，受试者接受了膝骨关节腔内干细胞注射。细胞移植过程中和移植后受试者生命体征平稳、活动不受限，暂无严重不良事件。
另外，同样是动物所的研究人员，在武汉同济医院开展利用ES-MSCs治疗中重度宫腔粘连的临床研究。也在郑州大学第一附属医院开展利用ES-MSCs治疗原发性卵巢功能不全的的临床研究。使用都是MSC-like细胞，即ES-MSCs，临床实验结果尚未见报道。值得一提的是，这两种病都用脐带间充质干细胞尝试过。
表1.已备案的ESC来源的功能细胞的临床研究项目（干细胞者说数据库.）
2）iPS-MSCs
而关于iPS-MSCs，澳门大学的徐仁和(RenheXu)教授在Stem Cells上近期发表过一篇综述。重点介绍了在制备、体外研究以及动物疾病模型中取得的最新进展，最后阐述了了研究和临床应用的前景和未来挑战。
PS-MSC（包括ES-MSCs和iPS-MSCs）能够通过线粒体转移、旁分泌、外泌体和直接分化对越来越多的动物疾病模型进行免疫调节和治疗，并且可以潜在地用作临床应用。
图2.不同来源的MSCs的制备方法（StemCells.）
相对于天然的组织MSCs，多能干细胞衍生的MSCs 在体外和体外均具有相似的特性，如多谱系分化能力和体内免疫调节作用。但是，PS-MSCs又有其独特优势。比如可无限供应，可规模化生产，遗传背景高度一致，质量控制更方便，成本更低廉和纯度更高。
然而，其缺点也是显而易见的，ES来源的伦理争议（因国家而异，国内可能弱一些），免疫的排斥（这个需要进行HLA配型来解决）。
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iPSCs/ESCs 临床试验大比拼
ESCs的临床研究不是什么新鲜事，国内外都在尝试。世界上首株人胚胎干细胞系于1998年建立。2009年，美国FDA就批准了杰龙（Geron）公司开展世界上首个胚胎干细胞临床试验，利用胚胎干细胞分化成的少突胶质前体细胞治疗脊髓损伤。首例病人于2010年接受治疗。2010年，美国FDA又批准先进细胞技术公司（Advanced Cell Technology，ACT）开展第2例胚胎干细胞临床试验，利用胚胎干细胞分化成的视网膜色素上皮细胞治疗黄斑变性。2014年，美国FDA还批准ViaCyte公司开展胚胎干细胞分化成的胰腺β细胞治疗糖尿病。（详见：糖尿病治疗大杀器---胰岛细胞微囊化）
而我国也不遑多让，虽然起步晚，但胜在项目数量多。在中科院动物所周琪院士主持下，已经开展了7个胚胎干细胞来源的干细胞人体临床研究项目（见表1.）。
而iPSCs的临床研究，各国政府显得比较谨慎，持观望态度。但日本是例外，有大神山中伸弥的光辉加持，各种临床研究如火如荼。继2014年首次开展iPSCs治疗视网膜黄斑变性临床试验以来，日本先后批准异体iPSCs应用于心脏衰竭和帕金森的治疗。首例帕金森氏综合征患者于2018年11月9日接受治疗。另外，日本批准庆应义塾大学提交的“iPS细胞源神经祖细胞治疗脊髓损伤”临床研究计划申请。预计今年秋季将实施第一例手术。日本在iPSCs临床应用方面正一步一个脚印的向前推进，在该领域处于全球绝对的领先地位（见表2）。
顺带提一句，美国也将要进行iPSC衍生的细胞人体临床试验。不过，他们选择的是免疫细胞方向。FDA于2018年11月批准Fate Therapeutics公司开展1期临床试验，测试他们的iPSC衍生NK免疫疗法对晚期实体瘤患者的疗效。
不论是iPSC还是ESC，临床使用的都是经过诱导分化的祖细胞或功能细胞。那么，必然存在一些未分化细胞的成瘤性风险。ESC的成瘤性研究的比较多，大家心里也都比较清楚。虽然iPSC的成瘤性研究的不多，但在诱导过程中，基因被动过，故其稳定性相对差一些，iPSC的成瘤性可能或相对高。
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未来展望
不管哪种干细胞做为研究主体，其来源的差异对研究结果的判断影响不容忽视。两种多能干细胞，各有优劣。除了避开伦理争议，iPS细胞的最大优势便是可以获得病人特异的多能干细胞，移植给病人时不会产生免疫排斥。然而，获得高质量的病人特异性的iPS细胞提高了体外治疗的时间和成本，这条路似乎比较艰难。于是，诺奖得主山中伸弥选择了走异体iPSC之路，建立了覆盖日本大部分人群HLA位点的异体iPS细胞库。同样的，周琪院士团队也建立了大量的胚胎干细胞系，希望覆盖大部分人群的HLA位点。都不是一件容易的事情。
不管怎样，多能干细胞的临床研究已经在跌跌撞撞中上路了，希望未来的路顺利一些，早点造福患者！
主要参考文献：
Mesenchymal stem cells derived from human pluripotent cells, an unlimited and quality-controllable source, for therapeutic applications. StemCells. 2018 Dec 18
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