科普丨窥探肿瘤微环境的世界
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正文/子非鱼
人类文明出现，各路癌症疾病就接踵而来。你知道手无寸铁的祖先是怎样跟癌症作斗争的吗？早在公元前1500-3000年，埃及的一名外科医生，用灼！烧！法！除掉乳腺肿瘤。
从这位埃及哥用如此简单粗暴的方法消灭肿瘤到现在用靶向治疗来对付癌症，这中间，我们对癌症的认识有了指数级的增长，比如癌细胞是如何扩散的、如何抵抗免疫监控和免疫杀伤、以及它们是如何被打败的。
毫无疑问，癌症是一种系统性的疾病。癌症能够称霸武林一统天下，这有赖于很多小角色的支持，其中肿瘤微环境就是肿瘤赖以生存的“土壤”。肿瘤微环境主要由基底膜、毛细血管、基质细胞以及细胞外基质组成，基质细胞主要包括成纤维细胞、免疫和炎性细胞、间充质干细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、神经细胞、内皮细胞、上皮细胞、胶质细胞等，细胞外基质则主要包括细胞因子、趋化因子、纤维蛋白、胶原、蛋白聚糖、小分子化合物以及金属基质蛋白酶等。
下面，通过观赏这几张美轮美奂的图片，可以一窥肿瘤微环境的“真身”，帮你理清肿瘤微环境各种细胞分子之间剪不断理还乱的关系。这几张图还与Trends in Cancer的创刊号提出的“癌症研究重大问题”一脉相承，里应外合。
Fred Hutchinson 癌症研究中心的Cyrus Ghajar的实验室提供的，共聚焦显微镜所拍的图片显示，正在增殖的肿瘤细胞，在微血管附近的白细胞（核被染绿色，代表细胞增殖的Ki67染色），不增殖的细胞（白细胞核没染上绿色）；微血管用红色的CD31标记，核用DAPI 染了蓝色。 Fred Hutchinson Cancer Research Center
微血管——肿瘤细胞的避风港
就像我们会依赖着我们的好朋友一样，大部分在骨髓里的隐匿散播的肿瘤细胞会依赖着微血管而生。令许多研究者和生理学家摸不着头脑的是，在几年后甚至十几年后这些肿瘤细胞得以死灰复燃，到底是什么激活了他们呢。而Mina Bissell和 Cyrus Ghajar 之前就证实：微血管是在组织中运输血液的最小的血管，它就像一个小壁龛、或者说是避风港，让那些静止的肿瘤细胞可以寻求庇护。当这些血管开始生长，就能刺激这些静止的肿瘤细胞发展成为侵袭性肿瘤。
这张共聚焦图片显示的是来自Balb/C小鼠的股骨髓的静止的肿瘤细胞（绿色）与微血管连接（层粘连蛋白抗体标记基底膜，核染灰色）。Cyrus Ghajar, Fred Hutchinson Cancer Research Center
肿瘤细胞与淋巴结那些公开的秘密
肿瘤细胞对淋巴结的亲和是众所周知的了。肿瘤细胞可以从原发肿瘤中分离，通过多次血液循环而进入淋巴系统。大多时候，大多数的转移肿瘤通过淋巴管到达淋巴结。
上图显示：单个的侵袭肿瘤细胞浸润在小鼠的淋巴结中。血管内皮细胞（红色），淋巴内皮细胞（绿色）。和DNA（蓝色）。这张绚丽多彩纹理特异的二维图片竟有三维立体的效果！Andrea Lim, graduate student in the Ghajar Lab
总有逃不开的网
要事业有成，人生美满，总离不开你所构建的那张人际网络。肿瘤转移亦如是，如下图所示表达红色荧光蛋白（标记肺的基质细胞）的内皮细胞进行装配并形成一个漂亮的微血管网，就是肿瘤细胞得以成就霸业所依赖的“网络”。这可模拟肺部微环境，用于探究血管内皮细胞在肿瘤细胞侵袭时的对其产生的影响。
共聚焦显微镜图显示内皮细胞（红色）正在形成微血管网络。Cyrus Ghajar, Fred Hutchinson Cancer Research Center
橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳，肿瘤亦如是
橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳，下图显示，在不良的微环境中，内皮细胞促进了乳腺癌细胞的增殖和迁移，而在稳定的微血管环境中，乳腺癌细胞却处于静止不增殖状态。三维的细胞培养发现了肿瘤细胞如橘如枳那般的特性。
图示：内皮细胞（CD31标记红色），乳腺癌细胞（白色），以及增殖的肿瘤细胞（Ki67 染色，绿色）Cyrus Ghajar, Fred Hutchinson Cancer Research Center
淋巴结——被肿瘤转移瞄准了
淋巴结是许多肿瘤转移的第一站，最近的实验证实淋巴结微环境给肿瘤细胞的迁移和增殖提供了肥沃的“土壤”。
低倍数的淋巴结图显示血管内皮细胞（红色），淋巴内皮细胞（绿色）和dna(蓝色)，像清新的水彩画般赏心悦目的图还告诉我们，淋巴结作为肿瘤转移的第一站是铁板钉钉的事！Andrea Lim, graduate student in the Ghajar Lab
世界的边境
淋巴结无疑是身体的边疆守卫战士，过滤掉淋巴液、杂质、使得固有免疫和适应性免疫系统起作用。里面的许多淋巴细胞一如既往地尽职尽责，如白细胞在血液循环和淋巴循环中盯着入侵者如细菌和肿瘤细胞。
上图所示：在小鼠淋巴结中，血管内皮细胞（红色），淋巴管内皮细胞（绿色），和DNA（蓝色）。Andrea Lim, graduate student in the Ghajar Lab
淋巴结的形状和所染的颜色就像是大陆和海洋吧？所以说呢，淋巴结就像世界的边境，如果世界的边境被侵入或者摧毁了，那么地球也就危在旦夕，而类似的是，身体的边防（淋巴结）失守了，人就会生病，生命的安全就会受到威胁。
群星璀璨的夜
惊艳如梵高的星空。下图所示的是：乳腺癌细胞逃避免疫监控然后转移到大脑中，伪装成神经元。
共聚焦显微镜显示乳腺癌细胞（绿色）浸润在大脑的星形胶质细胞所构筑的温柔陷阱（微环境）里。Heather Herd, postdoctoral fellow in the Ghajar Lab
骨髓--正在喷发的火山
骨髓是一个动力器官，君不见，我们的许多细胞都来源于骨髓，同时呢，他还是许多固体肿瘤偏爱的地方。据最近的文献报道，骨髓就像被人贩子卖了还会帮人家数钱的家伙，一边唱着“骨髓欢迎您！”，一边招呼肿瘤转移细胞进家门。于是，这些肿瘤转移细胞如入无人之境，在骨髓微环境中为所欲为，并创造了肿瘤转移的生态圈。然而，对于肿瘤病人来说，这确实是灾难，肿瘤一旦转移到遥远的器官如骨髓，病人的预后就十分不乐观。因此，对骨髓进行深入了解，才能采取有效手段阻止其对肿瘤细胞的姑息养奸，这有助于提高未来肿瘤治疗的效果。
共聚焦显微镜显示的骨髓，像正在喷发的火山，内皮细胞（绿色），基底膜（红色），和DNA（灰色）。Cyrus Ghajar, Fred Hutchinson Cancer Research Center
主谋，请放下屠刀
如果说原发癌是杀死癌症病人的凶手，那么转移肿瘤就是主谋。远离了原发癌，孤身上路的癌细胞却拥有强大的生命力，可以通过血液循环一路畅通无阻地到达遥远的器官并落地生根。这个概念源于1869年，当时Thomas Ashworth首次发现这些转移细胞的存在。循环肿瘤细胞和散播的肿瘤细胞跟癌症的复发脱不了关系。现在，灵敏的检测方法可以发现这些细胞，能够及时和准确发现癌症并为治疗方法的选择提供参考。
图示：肿瘤细胞（绿色，Ki67增殖检测）浸润在骨髓中。Cyrus Ghajar, Fred Hutchinson Cancer Research Center
他们如胶似膝
作为癌症研究的模型，作为人类健康献身的伟大使者小老鼠现在有伴了！最近，斑马鱼开始投身于这一伟大事业。应用这一模型，能够在肿瘤生长的早期研究包括血管再生、肿瘤侵袭、转移扩散等的肿瘤微环境问题。
图示：黑色素瘤细胞（绿色）在斑马鱼体内血管（红色）表面与其形成的牢固结构。他们坚不可摧、如胶似膝。Minna Roh, post-doctoral fellow, Cecilia Moens Laboratory
感谢"解螺旋·子非鱼"带来的科普！原文转载自解螺旋，医生科研助手
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回复DC：免疫细胞家族成员：DC细胞
回复NK：免疫细胞家族成员：NK细胞
回复T：免疫细胞家族成员：T淋巴细胞
回复Treg：免疫细胞家族成员：Treg细胞
回复B：免疫细胞家族成员：B淋巴细胞
回复M：免疫细胞家族成员：巨噬细胞
回复Th：免疫细胞家族成员：辅助T细胞