中国科大发现肿瘤微环境NK细胞代谢失调功能紊乱

自然杀伤细胞（黄色）与肿瘤细胞（红色）之间的较量。图片来源于：https://www.selfhacked.com/

2018年7月19日，Cell出版集团旗下代谢学顶级期刊《Cell Metabolism》在线发表了中国科学技术大学生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心魏海明、田志刚教授课题组的研究论文“Dysfunction of Natural Killer Cells by FBP1-induced Inhibition of Glycolysis during Lung Cancer Progression”，该项研究成果展示了肿瘤发生发展过程中自然杀伤细胞（NK细胞）的动态改变，并揭示了一种NK细胞功能紊乱的新机制。

NK细胞是一种效应淋巴细胞，在机体抵抗肿瘤过程中发挥至关重要的作用。NK细胞无需预先致敏，即能够直接杀伤肿瘤细胞，并且能够通过分泌细胞因子促进适应性免疫的抗肿瘤作用。基于上述原理，NK细胞在肿瘤免疫治疗中的价值已得到广泛认可。然而，越来越多的研究表明，肿瘤生长过程中，肿瘤细胞可以通过多种机制诱导NK细胞功能紊乱，从而逃避NK细胞的监视。肿瘤发生发展是一个漫长的过程，主要包括起始期、促进期和进展期三个阶段。而在这整个过程中，NK细胞与肿瘤细胞如何相互作用仍不得而知。

利用Kras突变自发肺癌小鼠模型，课题组证明，在肿瘤起始期，NK细胞有强大的抗肿瘤功能，可以清除大量肿瘤细胞，但是在肿瘤促进期和进展期，NK细胞逐渐丧失了抗肿瘤能力。进一步研究发现，NK细胞丧失抗肿瘤能力与其自身代谢失调密切相关，当肺癌发生后，肿瘤微环境累积大量转化生长因子-b（TGF-β），诱导NK细胞上调表达果糖-1,6-二磷酸酶（FBP1），异常表达的FBP1抑制细胞自身糖酵解代谢，同时破坏细胞存活能力，最终导致NK细胞功能紊乱。抑制NK细胞FBP1的活性，能够恢复NK细胞效应功能、存活能力和体内杀瘤能力。综上，FBP1能够通过抑制NK细胞糖酵解代谢从而削弱NK细胞功能，靶向FBP1提高NK细胞功能可以作为优化NK细胞肿瘤免疫治疗的新策略。

该研究工作得到了国家自然科学基金和中国科学院战略性先导科技专项的资助。通讯作者为中国科大魏海明和田志刚教授，第一作者为中国科大丛靖婧博士。

图1.肿瘤微环境通过诱导NK细胞代谢重编程抑制其功能

文章链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30443-1

来源：生命科学学院