中国科大在破解突触结构与功能、研制仿生结构材料等领域取得突破

  近期科研速览目录：

1. 中国科大/中科院深圳先进院毕国强团队破解抑制性神经突触中受体蛋白的组织规则。

2.中国科大几何与物理中心团队在里奇流研究中取得重大突破

3. 中国科大研制一种可替代塑料的仿生可持续结构材料

带你一览近期我校取得的最新科研进展！

01

中国科大/中科院深圳先进院毕国强团队破解抑制性神经突触中受体蛋白的组织规则

近日，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心与生命科学学院、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所双聘教授毕国强和刘北明团队，与美国加州大学洛杉矶分校周正洪教授合作，通过发展前沿冷冻电镜断层三维成像技术，在神经突触的分子组织架构与功能研究方面取得突破。相关研究成果以Mesophasic organization of GABAA receptors in hippocampal inhibitory synapses为题发表在Nature Neuroscience.

神经突触是大脑中众多神经元之间信息传递和存储的最基本的结构与功能单元。突触的异常则可能是导致如抑郁症和阿尔茨海默病等精神与神经疾病的起源。精确解析突触的蛋白分子结构和组织架构、及其在神经活动或异常过程中的变化是解密大脑奥妙的一个关键环节，也是脑科学与脑疾病研究中最基础的核心研究方向之一。由于缺乏有效的研究手段，神经突触在很大程度上仍旧是一个“黑盒子”。冷冻电镜（CryoEM）技术的快速发展，一方面使得众多通过分离纯化后的蛋白质等生物大分子近原子分辨三维结构得以解析，另一方面，基于最新的冷冻电镜断层三维成像技术（CryoET）能够对保存在近生理状态下细胞和组织样本进行纳米分辨率的三维成像，为在神经突触及其它细胞区室中原位解析蛋白质分子结构和组织架构带来了新的契机。

毕国强教授多年来着重于发展用于突触、神经网络及全脑尺度解析的前沿显微成像技术，自从2007年回国后，核心工作之一即是与周正洪教授和匹兹堡大学章佩君教授合作，发展CryoET原位三维成像技术，重点应用于突触结构与功能研究，并在合肥微尺度国家研究中心建设了发展和应用光学与电子显微技术的集成影像中心，与张小康、陶长路、刘云涛等学生一起，经过长达十年的艰苦攻关，研发了新型冷冻光电关联显微成像技术，在国际上开创性地开展了基于冷冻电镜与关联显微成像技术的神经突触超微结构与功能研究，首次利用CryoET解析了完整神经突触的三维结构，并实现了对中枢神经系统中两类最主要突触-兴奋性与抑制性突触的精确区分以及结构特征的定量化分析（Tao, JNeurosci, 2018封面文章；Tao, Front Neuroanat, 2018；Liu, Curr Opin Struct Biol,2019；Sun, Biophysics Reports封面文章等）。

在此基础上，研究团队发展了一种基于过采样与自动分类的冷冻电镜断层三维成像亚区域图像处理方法，实现了对细胞断层三维重构图像中无标记和无模板依赖的蛋白质自动识别和三维重构分析。基于这一方法，研究团队实现了对抑制性神经突触中GABAA受体的自动化辨别并解析了其19Å分辨率的原位三维结构。进一步，通过对GABAA受体在突触中的空间分布进行分析，发现了这些受体在抑制性突触中呈现层级状的组织分布规则：GABAA受体之间可以形成具有距离固定（11nm间距）而相对角度可变的双分子复合物；这种双分子复合物进一步组成具有较低熵并且具备自组织特性的二维网络；最后形成具有清晰边界并介于固、液之间的“介态”相分离状态（mesophasic organization）。这种组织形式可以通过突触后支架蛋白和受体之间灵活相互作用而形成，并且与突触前囊泡释放位点存在对应关系。

图1.冷冻电镜断层原位成像技术解析神经突触受体蛋白原位结构与组织分布

抑制性突触中受体分子与支架蛋白的这种介态状自组织形式，使得突触同时具备了稳定性和可变性，这一特性从分子组织结构层面很好地解释了学习与记忆的突触机理。本研究中，对GABAA受体原位三维结构的首次解析，为受体分子等蛋白质的原位高分辨解析以及相应药物作用机理和治疗药物开发研究奠定了基础，审稿人称赞到：“这是向原位解析生理条件下受体蛋白高分辨结构迈出了至关重要的一步”(an important step forward toward a larger goal of higher resolution structures of native receptors in situ.）。对抑制性突触分子组织架构的解析表明利用冷冻电镜技术对突触超微结构与功能这一“黑匣子”的解密迈出了关键的一步，审稿人则评论道：“据我所知，这是首次利用冷冻电镜断层成像技术对受体蛋白进行定位研究分析，这一工作将成为领域内的一个里程碑。”（To my knowledge, this is the first attempt to localize GABA receptors at the ultrastructural level using this approach, and will be one of the landmark paper in the field.）

图2.抑制性突触中受体等蛋白分子与细胞器组织分布的三维可视化

(图片版权：陶长路、刘云涛、毕国强；图片制作：王国燕、马燕兵)

本论文共同第一作者为合肥微尺度国家研究中心博士生刘云涛（现美国加州大学洛杉矶分校博士后）和博士后陶长路（现中科院深圳先进技术研究院副研究员），以及中科院深圳先进技术研究院正高级工程师张小康，通讯作者为刘北明教授、周正洪教授和毕国强教授。江苏大学夏文君副教授完成了其中数学建模和计算模拟工作。该项目得到国家自然科学基金、中科院B类先导专项、国家重点研发计划、中国博士后基金以及安徽省自然科学基金等的资助。陶长路博士获合肥微尺度国家研究中心优秀博士后资助。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-020-00729-w

（合肥微尺度物质科学国家研究中心、生命科学学院、科研部）

02

中国科大几何与物理中心团队在里奇流研究中取得重大突破

近日，中国科大几何与物理研究中心创始主任陈秀雄教授与王兵教授关于高维凯勒里奇流收敛性的论文“Space of Ricci flows (II)—Part B: Weak compactness of the flows”于国际知名数学期刊《微分几何学杂志》（Journal of differential geometry）发表。该期刊是几何学领域的顶尖刊物，发表过多篇划时代的数学论文，如哈密尔顿关于里奇流的奠基性工作。

陈秀雄与王兵的论文率先解决了哈密尔顿-田猜想(Hamilton-Tian conjecture)和偏零阶估计猜想（Partial C0-conjecture)。这些均为几何分析领域二十余年悬而未决的核心猜想。该论文篇幅超过120页，从投稿到正式发表耗时六年。论文的审稿人评论“该文是几何分析领域内的重大进展，毫无疑问将激发诸多相关工作”。菲尔兹奖得主唐纳森也多次在媒体和文章中称赞此文为“几何领域近年来的重大突破”。

这篇文章引进了众多新的思想和方法，对几何分析，尤其是里奇流的研究已经产生了深远的影响。事实上，利用这篇文章的结果，陈秀雄、王兵和孙崧（02少）给出丘成桐稳定性猜想基于里奇流的新证明，并发表在行业顶尖刊物《几何与拓扑》（Geometry and Topology）上。丘成桐稳定性猜想的第一个证明由陈秀雄，唐纳森和孙崧给出。他们的证明得到了学界的首肯因而为他们赢得了声誉卓著的维布伦几何奖。此外，论文的核心思想也被王兵和李皓昭推广到平均曲率流的研究并成功解决了著名的延拓性猜想，该成果发表于数学四大期刊之一的《数学新进展》（Inventiones Mathematicae）。

这篇文章的概念和方法也被运用到了王兵及其合作者近两年的其它一系列重要工作中。王兵和黄少赛、李宇（即将加入几何与物理研究中心）合作的文章“On the regular-convexity of Ricci shrinker limit spaces”，论证了非坍缩里奇收缩孤立子的极限必然是陈、王定义下的锥形。该论文发表于著名综合性期刊《纯粹与应用数学杂志》（Crelle's Journal）。此外，王兵和李宇合作的文章“Heat kernel on Ricci shrinkers”给出里奇孤立子上热核的多项最佳估计，由此刻画了孤立子上若干深刻的几何与拓扑结构，为高维里奇流奇点的研究奠定了基础。此篇长文近日已发表在《变分法与偏微分方程》（Calculus of Variations and Partial Differential Equations）。

文章链接：

https://projecteuclid.org/euclid.jdg/1599271253

03

中国科大研制一种可替代塑料的仿生可持续结构材料

塑料制品给现代生活带来极大便利的同时，也正造成严重的环境问题。大多数塑料来自于石油产品，由于其极端的稳定性，废弃后在环境中长时间也难以降解，最终造成持续性的环境污染问题。研发一系列可持续的高性能结构材料，以部分替代石油基塑料，是该问题最有希望的解决方案之一。现有的生物基可持续结构材料都受到机械性能较差或制造过程的过于繁琐的限制，这些因素从成本和生产规模上制约了这类材料的应用。因此，引入先进的仿生结构设计来制造新型的可持续高性能结构材料将可以极大地提高这类材料的性能，拓宽其应用范围，加速可持续材料替代不可降解塑料的进程。

近日，中国科学技术大学俞书宏院士团队将仿生结构设计理念运用于高性能生物基结构材料的研制，发展了一种被称为“定向变形组装”的新型材料制造方法，实现了具有仿生结构的高性能可持续材料的规模化制备（图一）。通过这种定向变形组装方法，团队成功地将纤维素纳米纤维（CNF）和二氧化钛包覆的云母片（TiO2-Mica）复合制备了具有仿生结构的高性能可持续结构材料。所获得的结构材料具有比石油基塑料更好的机械和热性能，有望成为石油基塑料的替代品。该工艺过程宜于放大，产品具有良好的可加工性和丰富多变的色彩和光泽，使其可以作为一种更加美观和耐用的结构材料有望替代塑料（图二）。相关研究成果于11月3日以“An all-natural bioinspired structural material for plastic replacement”为题发表在NatureCommunications上。

图1.仿生可持续结构材料的制备与表征。a，定向变形组装法制备仿生可持续结构材料的示意图。b，天然贝壳。c，天然贝壳珍珠母层的砖泥结构。d，仿生可持续结构材料。e，仿生可持续结构材料内部的人造砖泥结构。

该材料具有仿珍珠母的结构设计，这种仿生设计有效地改善了材料的力学性能。珍珠母所具有的砖-泥结构，使其可以基于普通的天然物质构筑高性能的材料，并兼具高强度和高韧性的优良特性。研究人员通过多尺度的仿生结构设计和表面化学调控，成功构筑了这种兼具高强韧特点的天然生物基可持续结构材料。二氧化钛包覆的云母片作为仿生结构中的砖块，一方面为结构材料提供了远高于工程塑料的强度，另一方面，还通过裂纹偏转等仿生结构原理，大幅提高了材料的韧性和抗裂纹扩展性能，为该材料作为一种新兴的可持续材料替代现有的不可降解塑料打下了坚实的基础。

图2.仿生可持续结构材料与聚合物材料的力学与热学性能比较。a，仿生可持续结构材料与传统聚合物的强度模量比较图。b，仿生可持续结构材料与传统聚合物的热膨胀系数和热导率比较图。c，大尺寸仿生可持续结构材料（310 × 300 × 18 mm3）。d，具有不同颜色的的仿生可持续结构材料，比例尺：2 cm。e，基于仿生可持续结构材料制造的智能手机背板。

此外，结构材料的热性能，尤其是在使用条件下的高温或多变温度下的应用至关重要。由于不良的热性能（例如不良的热稳定性和高温下的软化），塑料的应用受到了限制。然而，纯天然的仿生结构材料具有超过工程塑料的热性能，这可以归因于CNF的高结晶度，TiO2-Mica的良好热稳定性以及表面化学改性的带来的强相互作用，使其成为塑料的高性能替代品。这种可持续结构材料在-130℃至150℃的温度范围内，尺寸几乎没有变化，与塑料的剧烈收缩和膨胀形成鲜明对比。在室温下，该材料热膨胀系数（CTE）约为7×10-6K-1，仅为大多数塑料的十分之一（图二）。在实际应用中，材料的热胀冷缩会导致热应力，该应力通常会导致结构故障，因此，低热膨胀系数是在使用条件下在可变温度下长期使用结构材料的重要保障。

这种全天然结构材料的机械性能在温度变化时也几乎保持不变。它的储能模量可以保持在20 GPa左右，并且在25℃至200℃的温度范围内几乎保持稳定，这比塑料的储能模量更高且更稳定。此外，它的热扩散系数也高于大多数工程塑料，因此有利于散热，从而进一步确保了实际应用的可靠性。作为一种新兴的结构材料，这种全天然仿生结构材料比塑料更安全、更可靠，从而使其在高温或可变温度下能够替代塑料而成为一种可持续、轻便、高性能的塑料替代品。

该工作得到了国家自然科学基金委创新研究群体、国家自然科学基金重点项目、国家重大科学研究计划、中国科学院前沿科学重点研究项目、中国科学院纳米科学卓越创新中心、合肥大科学中心卓越用户基金等资助。三维重构表征由中国科学技术大学微纳研究与制造中心完成。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19174-1

（合肥微尺度物质科学国家研究中心、化学与材料科学学院、科研部）

来源：中国科大新闻网

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