99.6%研发失败率，辉瑞等巨头退出，阿尔茨海默为什么仍无“治本”的药？

阿尔茨海默病的制药领域持续萎靡。仅2000年至2012年间，244个处于临床阶段的阿尔茨海默病药物，只有一个被美国FDA批准。从去年开始，制药巨头辉瑞等公司纷纷退出阿尔茨海默病的研发，制药赛道上越来越空旷。制药思路转变的时代即将到来。

寻找相关性

当人们如今把运动和学习与阿尔兹海默病联系到一起时不会想到，这与一群修女息息相关。

1986年早春，美国明尼苏达大学流行病学教授斯诺登驱车沿着明尼苏达河，来到美国中西部小镇曼卡托镇的忠告丘会院，探访数百位年逾古稀的修女。与修道院里老修女的古板印象不同，他仿佛一名植物学家走进了热带雨林，看到数千种千姿百态的花朵。他见到一位年近九十的修女在把德文翻译成英文，另一位在给国会议员写信，还有一位踩着脚踏车挥汗如雨，一条毛巾又不忘搭在膝盖上，以保持庄重。

斯诺登来此研究人类老化的课题，尤其是阿尔茨海默病。此时距德国慕尼黑的阿洛伊斯·阿尔茨海默医生（Alois Alzheimer）首次把这种病的症状在精神病医师会议上提出，已过了整整80年。

1906年，最早描述阿尔茨海默病的德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默医生

阿洛伊斯在会上讲到，1901年他接到一位56岁的女性患者，他发现这位患者有时会把他当作客人招待，有时又朝他疯狂尖叫，害怕被他开膛破肚。接下来的数月间，她逐渐失去方向感，变得更加健忘和精神错乱，时常盯着阿洛伊斯的眼睛，不断重复着一句话：“我已经迷失了自己。”患者去世后，阿洛伊斯解剖她的大脑灰质时发现，损失和细胞的凋亡使脑组织萎缩，那些患病的大脑表面变得平整，原本密密麻麻、错综复杂的凹痕和沟纹，变得像落差悬殊的山脉和谷地，之间有宽大的缝隙。

令阿洛伊斯惊奇的是，整个大脑的神经元之间遍布着深色的老年斑，他将脑组织切成比头发丝还薄的薄片、染色，一毫米一毫米地观察，斑块像一块布上弄脏的黑点，而在死亡的神经元中，又有线团一样纠缠在一起的纤维，像一团黑色的火焰。此后，以这两个病理特征为最重要的判断依据，这种痴呆病用阿洛伊斯的姓氏命名。而随后仅阿洛伊斯一人，便又发现数个类似的病例。至1968年时，这种持续恶化的神经系统退行性疾病被视为老年人群的常见病。

直到斯诺登来到修道院的年代，老年斑和神经纤维缠结的组成蛋白刚刚被分析出来。前者为β·淀粉样蛋白（Aβ），它们有多重聚合形式，或是漂浮在神经元之间，或是凝聚成一堆，堵在神经元周围；后者为过度磷酸化的tau蛋白，磷酸化的tau蛋白原本像“混凝土”，用于稳定神经元细胞内的微管。这些微管是细胞骨架，像一条条管道，引导营养物质和其他分子在细胞本体和轴突之间来回移动。当tau蛋白过度磷酸化时，彼此就会结合，形成显微镜下所见的神经纤维缠结。微管由此瓦解，运送营养的系统崩坏，神经元凋亡。

但这两种蛋白因何产生、彼此的关联，乃至对阿尔茨海默病的影响在当时均不明确。那时制药方面突破性的进展集中在人脑的认知功能上，科学家们在研究抑制大脑中的乙酰胆碱时，发现神经系统中乙酰胆碱信号通路与短期记忆呈正相关。这种物质需要人体加工胆碱而成。而单纯让患者食用富含胆碱的食物并不能提高认知水平，仿佛人脑里有一个漏斗。于是，科学家们想到“负负得正”，抑制分解乙酰胆碱的酶，把窟窿堵上，达到提高乙酰胆碱，促进认知的目的。斯诺登踏入忠告丘会院5年后，这个目的转化成第一个针对阿尔茨海默病的药物。

“这种药可以强化河堤，却无法阻止潮水。”斯诺登曾在介绍修女研究的《优雅地老去》的一书里阐释流行病学对于阿尔茨海默病的价值。只有在基因的层面找到问题，根治阿尔茨海默病的药才可能有的放矢。但作为一种人类认知上的疾病，难以从动物身上模拟，也无法用实验室里培养的神经细胞来追溯病因。流行病学基于海量数据获得的关联性就像一个路牌，可以为分子层面的神经生物学提供方向。

从忠告丘会院开始，斯诺登在15年间，前前后后检测了678位74岁到106岁的修女。他每隔一段时间便为修女们做心智测试和生理测试，看着她们中的一些人记忆慢慢消逝，最终再也不认识他。修女们去世后捐出大脑，他因而能够对照认知水平与大脑中斑块、神经纤维缠结的关系。这些修女们不抽烟、禁欲，常年生活习惯相似，排除了很多干扰的对照因素。更重要的是，在他调查的修女的档案中，除了病史，每名修女在20多岁加入修会后，都写过一份或多份自传，从中可以了解她们的童年经历对未来心智及个性的塑造，乃至与阿尔茨海默病的关系。

像一位文献学家，斯诺登潜在自传里寻找蛛丝马迹。但他既不是为还原这些修女是怎样的人，也不是为了探究19、20世纪动荡的历史投射到她们身上的痕迹，他聚焦在自传的用词和语句上。比如概念密度（ideadensity），它是指“每十个字所表达出来的命题（个别概念）数目”，能反映出语言处理能力，这又有与一个人的受教育程度、一般常识、词汇和阅读理解能力息息相关。自传里概念密度的差异给人的直观感受，“就像其中一人是单声道的录音，而另一个人则是高传真录音”。

“我喜欢教音乐胜过其他任何职业。”“此刻我在‘鸽子巷’徘徊等待着，还有三个星期，我就将追随我的伴侣的脚步，经由贫穷、贞洁与服从的圣愿，与他结合。”斯诺登在他的书里比较海伦修女与爱玛修女自传的结尾。她们二人都拿到学士学位，海伦甚至是硕士，但自传里表述简单的海伦在79岁时接受认知测试时的分数是零，爱玛却是30分。接受测试一年后海伦去世，而爱玛活过百岁，心智完好无缺。当斯诺登的团队把93份自传的量化评估结果，以及去世修女的脑部样本放在一起对比后发现，90%罹患阿尔茨海默病的修女，自传显现出低概念密度，而健康修女中，只有13%是低概念密度，差异巨大。

20岁时的文法能够指示60年后的老年痴呆，这样的关联性令人难以置信也无法忽视。受教育程度、抑郁症的倾向等因素也从修女研究中归纳出来。而斯诺登遵从的流行病学方法始终是研究阿尔茨海默病的最重要依靠之一。在与脑部疾病更密切的层面，缺血性中风、脑损伤、长期脑部炎症、脑部感染都已被证实是阿尔茨海默病的危险因素。但这些关联与确认致病原理之间，尚存在着巨大的差距。

“盲人摸象”

“是生命早期的脑部神经病理变化导致一个人的语言能力降低，还是低语言能力因某些不明原因，而在生命后期加速了斑块和神经纤维缠结？”如果把相关性与病理之间的因果连套看成一座桥。桥梁这端，斯诺登发现他找到了关联，却往往在“鸡生蛋、蛋生鸡”的问题里打转。而在桥梁那端，神经生物学的科学家一直在“盲人摸象”。

“相比癌症，肿瘤是细胞的异常增殖，是细胞的加法，阿尔茨海默病则是失去神经元，是细胞的减法。”哈佛医学院塞尔扣实验室（Selkoe Lab）的刘磊博士向我解释，尽管癌细胞异常增殖的原因多样，但毕竟发病有清晰的逻辑链，科研人员想办法切断链条即可。而研究阿尔茨海默病的人们面对的，却是要找到促进神经细胞死亡的机制，“就像面对一场大战后一片狼藉的战场，没人知道谁开的第一枪”。他们的工作是先还原“战场”，再实验是否能挡住第一枪。

从1986年至2001年，斯诺登做修女研究的15年间，正是对“战场”还原最快的阶段。1992年，刘磊所在实验室的科学家发现组成老年斑的Aβ来源于本无毒性的淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）。刘磊告诉我，科学家们在世纪之交，又进一步发现了β分泌酶和γ分泌酶的作用。其中的γ分泌酶源于他们的实验室。γ分泌酶本身是“垃圾粉碎机”，会把细胞膜上的一些废物蛋白降解成小的片段，让人体再吸收。当它错把APP当成废物，便会切割出大量具有神经毒性的Aβ。

沿着这个点，上游是诸如“为什么γ分泌酶会出错”的问题，那是与流行病学的接触点。刘磊曾经参与的团队在2012年分析了3～36岁猕猴的脑组织，发现衰老是γ分泌酶活性改变的一个重要因子，将阿尔茨海默病在流行病学上最重要的危险因素与分子层面的病理建立起直接关联。而在这个点的下游，Aβ与tau蛋白的关系，左右着近30年来，人们对阿尔茨海默病究竟缘何产生的探讨。

早在发现γ分泌酶之前，刘磊的导师丹尼斯·塞尔扣在1995年便提出了淀粉蛋白级联假说（Amyloid Cascade Hypothesis）。简单说来，逐渐堆积的斑块影响神经元细胞间的通讯和神经元的正常功能，引发神经元内的缠结，最终导致神经元死亡。就像把一串葡萄泡在有毒的水里，神经元是葡萄，Aβ在神经元外成团聚集成的斑块就是毒水。

临床上显示，Aβ总会先于tau蛋白出现。但化验病人的脑脊液，会发现有些病人脑中有大量的Aβ却没有任何症状，实例中难以发现Aβ是“元凶”的直接证据。相反，德国研究者海柯·巴拉克发现，神经纤维缠结在大脑里的分布与阿尔茨海默病的症状间的关联更为直接。他把神经纤维缠结出现的位置分为六期，缠结会先在颅底的内鼻皮质出现，之后逐渐往上，侵入储存和处理新信息的海马体，最终出现在脑部顶端的最上层——负责感知时间、协调语言表达、根据当下环境表达或抑制冲动的新皮质层。当患者的这个位置布满缠结时，他的“人性”也已几乎解体了。

因而抛开个体差异的因素，Aβ的假说首先需要确定在病理层面，Aβ的异常与阿尔茨海默病有确凿的关联。所幸，科学家们从遗传性基因中得到了最坚实的印证。遗传性阿尔茨海默病的患者三四十岁就会发病，他们家族中都有特定的基因突变，这些突变会直接造成有毒的Aβ堆积。而没有家族遗传史的人群中，携带APOE4基因的人也极易患阿尔茨海默病，其原因是这些人不能有效清除脑内的Aβ，导致Aβ的堆积。

人们不知道动物究竟会不会得阿尔茨海默病，使得用动物模型研究Aβ与tau蛋白的关联非常困难。科学家无法直接拿人的活体脑组织做实验，小鼠脑子里的Aβ也不会形成老年斑，只能采取间接的手段。研究人员把人的基因安到小鼠身上，制造转基因鼠，使小鼠的脑子里也会堆积Aβ；或培养神经元细胞，搭建三维的神经元网络。

“我们会用一个长度超过3米的大水池，一端放上木板，一端放下转基因鼠。老鼠往木板上游，多放几次之后，它游的路线会变成一条距离最短的直线。但当它的认知衰退，游的路线就会变得曲里拐弯。”瑞典乌普萨拉大学生物与生命科技教授李晋萍对用老鼠做模型很满意。实验已证明，转基因鼠脑内产生老年斑后，认知功能会随之下降。这与基因遗传的阿尔茨海默病证实的关联相吻合，而刘磊告诉我，把阿尔茨海默病患者脑中的提取物加到培养的神经元里会出现tau蛋白过度磷酸化的现象。当把提取物中需要验证的Aβ去掉，这种现象也消失了。于是，Aβ可视为阿尔茨海默病的早期病变，而tau蛋白沉积成的神经纤维缠结，则是神经元死亡前的征兆。

科研人员似乎抓到了一根救命稻草。“从Aβ沉积到tau蛋白沉积，再到脑部代谢下降，乃至脑结构异常，以致认知症状出现，这是一个为期20余年的级联反应。”刘磊博士说，15年来，上百种药基于这一证明严密的假说研发出来，却没有一种成功通过审批。

第一位被发现的阿尔茨海默病病人奥古斯特·迪特，阿尔茨海默病的关键病理症状在她的大脑切片上被发现

屡败屡战的冒险

目前市面上治疗阿尔茨海默病的药有五种，全部是对症的药，每种药效平均不超过半年，收效甚微。于是，针对Aβ、tau蛋白，乃至切割Aβ的β分泌酶、γ分泌酶的靶点药成为各大药厂争相研发的项目。药的原理很直接，减少Aβ生成，或增加Aβ的清除能力，再不济便减少tau蛋白的形成或凝聚。看起来就像清理垃圾，只要把有害的物质消灭，阿尔茨海默病就能治愈。

上世纪末，位于洛杉矶的生物技术公司Athena Neurosciences率先开始靶向Aβ的征程。他们开发出清除Aβ的疫苗。通过合成Aβ来诱导人体产生免疫反应，产生特异性抗体，一旦部分抗体进入大脑，就会帮助清除脑内的Aβ和斑块。该药I期临床试验通过后，II期临床试验却成了一场灾难，有16位病人出现严重脑炎，试验被立即叫停。试验虽然中止，病人的随访却并未结束。临床数据分析发现，体内能够产生抗体的病人在语言、注意力、记忆力以及自我护理等方面优于未产生抗体的病人。制药公司于是改良疫苗，降低毒性，但在重新进行的三期临床试验中，相比安慰剂，新疫苗均不能改善记忆力或是其他认知功能。

那时谁也不会想到，类似的过程在十余年间一次又一次重演。阿尔茨海默病的神经细胞周环境研究实验室（Perineuronal Environment Alzheimer Research Labs）首席科学官沈颖捷博士向我总结道，“大脑的精密结构很难在体外进行模拟，这给研究脑病变造成了巨大的难度，各大药厂希望利用体外实验大规模筛选药物往往欲速而不达。且阿兹海默病只有约2%的病例是源于遗传因素，而绝大部分病人是由于各自不同的致病危险因素导致失智的，这对寻找新的制药靶向来说看似信息很凌乱，很少有人会去注意这些危险因素有什么共同特点，而当前制药的囧境恰恰是因为缺少更好的靶点。”

一个的原因是设计思路的问题，药物“不辨敌我”。“β和γ分泌酶的抑制剂属于不切实际。这两个酶除了APP之外，还有几十个和上百个底物。抑制这些酶会导致严重的毒副作用。”刘磊告诉我，Aβ则有多种聚合形态，其中可溶性多聚体和双聚体会聚集在神经元周围，神经毒性最为明显，这类有毒的Aβ在脑内不到12%，以往的抗体并不是只针对有毒性Aβ。又因为血脑屏障的存在，大分子药物本就很难进入脑组织，若抗体进一步结合无毒的Aβ而被稀释，那最终的疗效便可想而知。

更为重要的原因是，针对Aβ和tau蛋白的药也许都是“亡羊补牢”。在沈颖捷博士看来，当作为神经元死亡前兆的tau蛋白在脑脊液中出现异常时，说明神经元早已受损，或已于事无补，针对tau蛋白的靶向药的疗效便很可能不尽人意。甚至当人们已能通过影像看到、或在脑脊液中检测到Aβ异常时，也许也都为时已晚。刘磊博士说，Aβ的毒性已经在患者发病前10年达到高峰，在发现症状去用药的话已经没有多大的作用，“就像一位患者已经得了中风，他汀类药物也无回天之力”。

结果便是，仅2000～2012年间，244个处于临床阶段的阿尔茨海默症药物，只有一个用于加强认知能力的药物被美国FDA批准，药物研发失败率高达99.6％。而每一种药物的研发时间是10～15年，花费近30亿美元。本世纪以来，各大制药企业已先后砸入2000多亿美元。从去年开始，制药巨头辉瑞等公司纷纷退出阿尔茨海默病的研发。“赛道上越来越空旷。” 沈颖捷博士告诉我，这种景象恰似20年前各药企研发脊髓损伤药物时，也曾红极一时，后因神经元无法再生的特性屡屡失败，最终纷纷退出的局面。

但脊髓受伤的人毕竟是少数，患阿尔茨海默病的人则以千万计，会造成巨大的社会负担，难以就此放弃。更早地发现阿尔茨海默病的征兆，寻找比Aβ更上游的靶点，几乎成为学界的新共识。

因出现症状前，阿尔茨海默病难以确诊。李晋萍博士寻找到早期诊断的生物标记分子，而刘磊博士的思路是寻找错误切割APP的γ分泌酶的异常动向。他们确认γ分泌酶活性的异常是阿尔茨海默病最上游的病理变化，并能够早于发病的二三十年追踪到它。而沈颖捷的团队致力于研发多个致病因子汇聚于一处的靶点和相关疗法，就像找到多个树枝汇聚于树干的交界处，“老龄、脑损伤、缺血性脑中风、脑感染等致病因素会使脑部长期处于慢性炎症的状态，并且可能导致血脑屏障通透性异常，最终使得脑部微环境改变，我们于是寻找到了神经元表面感应脑微环境的受体，这是一个比β分泌酶更上游的靶点。”

沈颖捷博士原系美国俄亥俄州立大学医学院神经生物学系助理教授，大学中领导的课题里获得这一发现后，她与具有多年大药企经验的伙伴合伙成立实验室，他们目前仍处于非常早期的阶段，后期应该会与大药厂建立合作。“源于高校的早期项目很多搁浅在前期资金上，即使我成立了实验室，也会面临融资的问题。” 沈颖捷告诉我，这是普遍现象，也是几十年来制药裹足不前的部分原因，“好似学术研究与制药成果之间有一条死亡谷（death valley），大药企缺乏新思路，所以未来的突破，很可能首先在小型的药研公司中出现。”

本文刊载于《三联生活周刊》2019年第25期，原文标题《为什么仍没有“治本”的药？》

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