砒霜治疗白血病:一段亟待还原的当代医学史
大家好！我是棒棒医生。
我要分享的题目是《砒霜治疗白血病---一段亟待还原的当代医学史》。
我们可以感受到，无论历史还是现实，都是任人打扮的小姑娘。但是，我们也深知，无论在历史上，还是现实中，总是有较真的人。
白血病的砒霜疗法问世才不过50年，它仍然在发展之中，很难说是历史还是现实，但它已经变得面目全非了。我对这个题目很感兴趣，有近十年的持续关注，在这里分享一下我的研究和观点。
严格讲，"砒霜治疗白血病"的说法是不准确的，应该叫三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病。因为砒霜含有很多有毒成分，用来治白血病的仅仅是其中之一的三氧化二砷。而且，只对白血病众多类型中的急性早幼粒细胞白血病有特效。
这个独特的疗法已经获得了全世界的认可，有极高的评价。饶毅认为是可以和青蒿素媲美的诺奖级的成果；中国科学院曾经评之为“20世纪中国十大科技发明之一”；美国血液学会（ASH）在2008年把它评为50年来血液病学的11件大事之一，认为它开创了“肿瘤凋亡治疗”的新纪元。
我认为，这些评价并非是过誉。白血病是血液恶性肿瘤，其中，APL的恶性程度最高，普通的化疗对它疗效极差，死亡率极高。由于三氧化二砷以及另一个全反式维甲酸的新疗法，也是中国医生的发明，这个病变成了不需要干细胞移植就可以治愈的白血病。可以说，这是一个逆天的成就，怎样评价都不过分。
但是，荣誉应该归于谁呢？
目前，国内的荣誉几乎全归张亭栋，从2000年国家自然科学进步二等奖，到2020年未来科学大奖，拿奖拿到手软。
国际荣誉则主要归于陈竺，如美国的一个“圣捷尔吉癌症研究创新成就奖”，就是奖给王振义和陈竺的，国际上普遍认为三氧化二砷疗法是陈竺的上海团队发明的。
这两者，都有待商榷。
饶毅教授对这一段历史有过得意的研究，他坚持认为是张亭栋的贡献最大，理由主要是：张亭栋发明并改良了“癌灵一号”（又叫713注射液）；1973-1990的二十年间全程主导并参与；最早发表砷剂治疗白血病的论文（1973年）；第一个提出癌灵一号的有效成分是ATO （1979年）；第一个提出ATO单用有效（1979年）；第一个提出ATO对APL最有效（1979年）。
这些理由如果真的成立，那张亭栋确实居功至伟。
关于癌灵一号这个药物的发明，我们在媒体上看到的最常见的说法是:张亭栋在1972年秋被哈尔滨卫生厅派遣，带5人专家小组去一个卫生院调查当地的民间偏方，带回了713注射液，进行改良，去掉了其中的蟾酥，变成癌灵一号。
由于年代久远，这个5人专家小组除了张亭栋本人，都已经不在人世，无法验证。只有卫生厅的一个副处长，叫吴景周，写了一个证词，证明有这回事儿。
但这显然是一个谎言。因为713早在1971年3月就研制成功了，不可能张亭栋到1972年才去调查。只好说是卫生院研制的713注射剂，但当时的卫生院不可能有制备注射剂的技术，即使今天也不可能。还有另一个证据，就是2009年左右，中医科孙鸿德起诉张亭栋的官司中，最高法的裁定书已经调查清楚，哈医一院在1972年1月就开始了“癌灵一号”的生产。张亭栋怎么可能1972年秋天去调查？
真正的发明人是药剂科的韩太云药师，有哈医院志、哈尔滨医学会证明文件，以及多位知情者的口述材料为证。他于1969年参加下乡巡回医疗队，发现了一个对癌症可能有效的民间偏方，由蟾酥、砒石和轻粉组成，是外用的，不是注射剂。1970年他回哈尔滨后开始研究，做过动物毒性实验(资料无保存)，1971年3月研制成功，改成注射剂，去掉了蟾酥，仅留极微量的轻粉（氯化亚汞）。
由于长期接触砒石、轻粉等剧毒物质，当时是用大锅煮，蒸汽弥漫，药剂科有多位员工英年早逝，韩泰云自己也于1988年去世。有人为这一疗法做出了实实在在的牺牲，他们不容埋没。
2020年，哈医大张学校长作了一件很有意义的事，他把中医科私人手中保留的当年的癌灵一号做了一个实物鉴定，证明1986的还含有氯化亚汞，1991年及以后的都不含。结合哈医老人的口述，可能在韩太云去世前，1987-1988年左右，就已经去除了轻粉，并且用化学试剂代替砒石。
所以，那以后的癌灵一号实际上就是三氧化二砷单体，但说明书上以及论文中都标明有微量轻粉，主要是为了保密，也是时代的特征。
以上我们可以得出第一个结论：癌灵一号药物的发明与张亭栋无关。
那么，是张亭栋最早开始砷剂治白血病的吗？
饶毅是根据1973年发表的一篇文章来判断的。这篇文章用癌灵一号治疗了6例慢粒白血病，我们可以看到，治疗前后血象的变化，其中只有1例的白细胞降到了1万以下，可能达到了血液学缓解（HR），仅16.7%，远远低于当时的标准治疗马利兰的，大于80%。
这一篇文章还有一个致命的问题，就是没有做骨髓细胞学检查，骨髓才是白血病诊断和疗效判断的金标准。
我们再来看看别人的研究。比张亭栋早一百多年，1865年，就有德国医生Lissauer和Valentiner用Fowler氏液，即三氧化二砷的碳酸钾溶液，治白血病，成为标准的教科书疗法。这一疗法直到1953年出现了更有效的马利兰，才被淘汰。
1931年，美国康奈尔医学院的两位医生，Forkner和Scott，也重启过砷剂治疗慢粒白血病的研究，论文发表在JAMA上。如图，可以看到白细胞、红细胞、网织红细胞随着用药的变化趋势，白细胞下降较为明显。这个研究比张亭栋的要严谨得多，效果也更好。
在国内，和张亭栋一个科室的关继仁是当时的科主任，他1958年发表过一篇总结文章，《白血病（49例临床分析）》，其中用Fowler氏液治疗慢性白血病10例，疗效差，白细胞不能降到正常以下。
我们得到第二个结论：张亭栋1973年的工作不是最早，不具有开创性，没有推翻前人结论，砷剂治慢粒的疗效确实远远不及标准化疗马里兰。
所以，这篇论文在医学史上没有任何意义。
张亭栋署名的1979年的文章被饶毅极赞为“里程碑”。这篇文章报告了55例急粒，经过治疗，完全缓解（CR）12例，CR率21.8%，结论认为癌灵一号+中医辨证（实际还有化疗）对急粒"有一定疗效"。尤其是，文中还明确指出，对早幼粒型更适宜，癌灵一号有效成分是三氧化二砷，有3例没用化疗，是单用癌灵一号。
对这些结论的评价，不仅需要血液病的专业修养，更要有批判性思维，饶毅显然两个都缺乏。
我在医院图书馆的旧书堆中发现了一本《山东医药》的1979年合订本，其中有一篇山东医学院附院张茂宏写的一篇“综述”，《白血病治疗研究的新进展》，非常有价值，从中我们可以得知，1979年中国急粒白血病的治疗水平到底如何？如图所示，当时中国从中科院到苏州、北京、天津、山东，化疗治疗急性粒细胞白血病的完全缓解利率高达58.5%-90%，远远高于张亭栋的21.8%，他怎么能叫“有一定的疗效”呢？根本就是无效。
而对APL最有效的结论在文中也无法得到支撑。文中详细列出了12例完全缓解的骨髓细胞学资料，但诊断全部是急粒，没有1例诊断为急早粒，他究竟凭什么说对急早粒最有效？张学院士曾经解释过，说他咨询过血液病专家，这12例基本都是急早粒。这绝对问的是伪专家。急早粒的诊断标准是异常早幼粒细胞的比例要大于30%。如图所示，12例中有8例时笼统计数“原早粒”，没有分别原始粒和早幼粒，根本就无法判断是不是M3。另4例中有3例的早幼粒不到30%，肯定不是M3。只有1例董某枝的，早幼粒72%，符合M3。而这唯一的一例也有问题，我们后面再分析。
再看张亭栋从1979年到1990年发表的所有文章，都无法看到对M3更有效的事实和数据。如图统计的是1990年李元善和张亭栋报告的110例急非淋白血病，用的是AOAP方案，即癌灵一号加另外3种化疗药。可以看到，对各个亚型白血病的完全缓解率，从20%到100%的都有，M3的是73%，不是最好的。
所以，第三个结论：1979的“里程碑”文章无法证明癌灵一号（不论是否单用）对APL最有效，对急粒的整体效果也远远低于同期的联合化疗。其指出有效成分是三氧化二砷也没有意义，因为癌灵一号的主要成分本来就是三氧化二砷，氯化亚汞只有极微量，可以忽略不计。这本来就是人人皆知的事情。
我在淘宝上淘到了当年哈医一院的内部资料和哈尔滨省中医学会1978年会议论文汇编，发现张亭栋和荣福祥署名的这篇文章其实是中医科和检验科的集体成果，不仅是内部资料，也已经公开发表。这是铁证如山的剽窃。
饶毅对此的解释是，虽然是集体成果，但张亭栋是执笔者，也不算剽窃。但饶毅何以知道张亭栋是执笔者？他无法提供证据。
所以，“里程碑”文章是剽窃集体成果，这个结论恐怕无法推翻。
前面提到的董姓病人是见证砒霜治白血病奇迹的著名病人，她在1974年发被诊断为急性粒细胞白血病，后来改为急性早幼粒细胞白血病，直到现在还活着，是世界上存活时间最长的M3病人。张亭栋说他每年都要开车去看她，我差点就信了。直到我看到了她的原始病历资料。如图的骨髓报告是诊断她为白血病的唯一依据。但这份报告是一份完全不合格的报告，它只统计了早幼粒细胞72%，其他的原始粒、中晚幼粒、淋巴细胞等都没有计数。这样的报告作为诊断依据是不可信的，我们有充分的理由怀疑报告者不具有识别骨髓细胞的能力。
而不可思议的是，张亭栋的文章对这份骨髓报告进行了有意的数据“修改”。他把早幼粒72%改成原早粒，把刺激型50%改成5%，又杜撰了6%的原始粒细胞。
其中，“刺激型早幼粒细胞”闻所未闻，我找遍了血液学文献也找不到出处。后来一位哈医检验科退休老专家告诉我，“刺激型”就是所谓的“粗颗粒型”，是中医科临床医生们发明的概念。这就难怪了。但是，在公开发表的文章中使用自己发明的概念，这不搞笑吗？
从病历中我还得知，董某的白血病仅仅用了小剂量癌灵一号30天就完全缓解了，此后再也没有复发过。这是不大可能的。因为我们现在确知，癌灵一号小剂量要100天左右才能获得缓解，大剂量才能30天缓解。
所以说，董某很可能并不是白血病，而是一种类白血病反应。哈医一院中医科的知情人，一位老医生，和我的判断一样。他认为董某是冥冥之中的天意，不是白血病，被误诊为白血病，让人误以为癌灵一号有神奇疗效，最后真的有神奇疗效。
当然，不可能全部是误会。
哈医一院中医科坚持了二十年，终于还是发现了癌灵一号疗效的秘密。
1991年，孙鸿德等发文总结了该科1974-1985年间用癌灵一号+中药辨证治疗APL共32例，19例达到CR（59%），更为难得的是，长期存活5年以上的有16例，占50%。这是了不起的成绩。也是首次用数据证明的癌灵一号对APL的独特疗效。而张亭栋1979年的只是一句空话而已，没有数据支撑，不能算数。
另一位医生胡晓晨的贡献可能更大，可惜的是，他没有最早公开发表文章。他只是在1983年黑龙江省急症研讨会上发表了一个病例报告，单用癌灵一号治疗4例急性白血病获得完全缓解，其中3例是APL。这才是真正的第一次单用癌灵一号，对M3效果最好。
同时，这篇文章里也首次出现了"哈尔滨方案"的雏形：癌灵一号用的是大剂量、静滴、短程（30天），就达到了完全缓解。而小剂量、肌注，要100多天才缓解。
非常可惜的是，这一早在1983年就发现的重大成果并没有得到张亭栋的重视和推广，他一直到1990年都没有开始单用癌灵一号治疗APL，他用的是AOAP方案。胡晓晨1991年后接任中医科主任后才开始推广不依赖化疗单用癌灵一号的疗法。
中医科对白血病进行了20年漫无目的的“探索”，缓慢地发生了一些变化：治疗方法从癌灵一号+化疗+中药到单用癌灵一号；治疗病种从慢粒、急粒（急非淋）到单独的急早粒（APL）；癌灵一号的用法从小剂量、肌注、长疗程到大剂量、静滴、短疗程；对急粒各型的低CR率到对急早粒的高CR率和长期无病生存率。
这些变化之所以能够发生，根本原因是白血病分型诊断越来越精确。尤其是M3的分型诊断。
早在1957年，挪威医生Lelf K.Hillestad就报告了3例白血病，它们的主要特点是：进展非常快，几周时间就致命，异常早幼粒细胞显著增高，有严重的出血倾向等，与普通白血病非常不一样，他建议独立命名为“急性早幼粒细胞白血病”。
之后，到1976年，法美英协作组制定了明确的诊断标准。
APL被独立分辨出来后，三氧化二砷的特殊疗效才可能被发现。
到了1996年，哈医一院血液科张鹏团队发表了一个堪称画句号的研究，他首次明确用三氧化二砷单体而不是癌灵一号治疗72例APL，CR率高达73.3%。并且，把初治和复发难治进行分组对比，证明ATO与ATRA之间无交叉耐药，为以后的双诱导方案提供了证据。还通过实验研究，初步明确了三氧化二砷诱导分化和诱导凋亡的机制。
张鹏的这个研究与之前中医科纯粹的临床观察是不同性质的，它一发表就引起了全国血液界的注意，也引起了世界的注意，是哈尔滨方案的定型之作。
最后结论：治APL的诺奖级"哈尔滨方案"显然是哈医一院的集体功劳，贡献最大的有4个人：韩太云发明并改良癌灵一号注射液，是基础和前提。孙鸿德、胡晓晨为代表的哈医一院医生群体在漫长的探索中发现了砷剂对APL的特殊疗效，以及最佳用药方案，是关键。张鹏团队以分组对照和实验研究，进一步证明了其卓越疗效以及双诱导机制，为哈尔滨方案画上了完美句号。
我的发言也要画句号了，谢谢大家！