FDA最新药品审批展示的各方言行
【编者按】药品批准是基于科学的，药监局是基于科学和知识的监管机构。那么是否药品的批准就应以科学为唯一标准，药监局就应只关注科学而不顾其它？药品首先是一种商品，作为商品应首先考虑到是消费者需求，尤其是面对的消费者是数量极少的生命垂危或者生活质量受到极大威胁而无药可治的罕见病青少年患者时，当我们在科学上具有一定共识的基础上，是否能够以科学为基础从伦理和患者的生命权出发寻找更具灵活性的评估手段和持续跟踪的监管方式，并且对开发这类药品的企业给予适当程度的激励以最终使更多少数群体患者获益？这是摆在我们面前的实在的问题，也是监管机构内部充满争议的问题。理不辩不明，FDA内部一份长达126页的争议审查汇总细细读来或许能让我们在对各方观点深入理解的基础上得出自己的判断。
美国FDA于9月19日批准了一款备受争议的药物Exondys 51（eteplirsen），这是首个用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的药物。DMD是一种罕见X染色体隐性遗传疾病，表现为进展性肌肉退化和肌无力，患者一般为男孩，全球发病率为1/3600，该病会使患者活动能力逐步丧失，随着疾病进展，患者一般在20岁左右早逝。该药由Sarepta Therapeutics公司研发。
在对于Sarepta Therapeutics是否提供了足够的证据证明其药品对患者具有临床意义的获益展开了长达数月的旷日持久的争论后终于迎来了该药的批准。FDA做出的这一批准决定，从根本上推翻了自己的医学工作人员在今年早些时候对只在小型临床试验中测试的药物有效性的质疑。对于Exondys 51的争论还引发了关于药品批准标准的更大的问题，尤其是当药物用于治疗一种罕见的致命性的疾病，而且没有其它治疗方案时。药品审评与研究中心（CDER）主任Janet Woodcock医师在声明中表示，“在罕见病中，由于受每种疾病影响的人数少并且缺乏对许多疾病的医学人士，新药研发尤具挑战性。”
“Exondys 51是根据FDA加速批准路径获批，替代临床终点是在某些Exondys 51治疗患者中观察到的骨骼肌中抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的增加。FDA认为Sarepta提交的数据证明了抗肌萎缩蛋白的增加有可能合理的预测在一些证实了是抗肌萎缩蛋白基因51号外显子跳跃突变的DMD患者的临床获益。尚未建立包括改善运动功能在内的Exondys 51的临床获益。在做出批准决定时，FDA考虑了该药的潜在风险，以及该疾病对儿童的生命威胁和损害并且缺乏可用治疗药物。”根据加速批准规定，作为批准的条件之一，FDA要求Sarepta开展一个为期两年的随机对照试验以证实该药的临床获益。目的是确定该药是否能真正改善运动功能。如果试验失败，FDA将采取措施撤回批准。
同时，FDA还授予Exondys 51快速通道认定、优先审评、孤儿药认定。Sarepta通过该药的批准收获一张罕见儿科疾病优先审评券（PRV），这是FDA发出的第7张罕见儿科疾病PRV，该PRV计划很快将于本月30日到期。【罕见儿科疾病优先审评券计划即将过期 - 识林资讯 2016/9/13】
Woodcock在给CDER员工的一封宣布批准的电子邮件中表示，“Exondys 51的批准反映了FDA在法律框架内应用灵活性处理我们经常在罕见、危及生命的疾病中遇到的挑战的能力。……在这种情况下，因为疾病危及生命的性质；缺少可用治疗药物；目标人群是已经患有罕见病的一小部分群体的事实以及是构成孩子生活障碍的事实而需要灵活性。这些因素与抗肌萎缩蛋白产生数据以及药品的低风险概况一起推动了FDA在加速批准途径下对该药的批准。”
Exondys 51的命运一直以来作为FDA和希望FDA采取更加广阔的视角批准未满足用药需求药品的患者群体之间激烈斗争的试金石被密切关注。这是一条漫长而艰苦的道路，FDA和Sarepta曾反复争论一些重要的技术细节。
FDA内部争议激烈
FDA内部对于该药的批准有着不同寻常的争吵，从对关键科学问题的争论演变为正式争议，药品审评部门的负责人被指责过于积极的参与到该药的评估过程中。对该药的最终准许决定落在了FDA局长Robert Califf医师身上。在上周五发布的一份12页的备忘录中，他表示听从CDER主任Janet Woodcock医师的意见。Woodcock在该药的批准上备受争议，她极力推进Exondys 51的批准而一路上与其他FDA官员发生冲突。
FDA工作人员之间常常对于何种程度的临床试验数据支持新药批准有分歧。但围绕Exondys 51争议的激烈程度强调了这一事件的利害关系。FDA官员之间的纷争也反映了FDA面临的压力与日益激进的患者群体对药品的支持的更广泛的争论。Califf在备忘录中指出，“在专家从不同角度审查临床证据时发生的常见分歧之上并没有关于科学的争论，在科学上大家是有基本认知的。显然，Woodcock医师的决策利用了根据相关法律规定所提供的灵活性，包括考虑到疾病和缺乏替代疗法的危及生命的决策。”
Califf不得不发布备忘录以回复由药品评价办公室（ODE）主任Ellis Unger医师提交的正式争议。Unger医师在工作中向Woodcock汇报，但不同意她批准该药的决策以及她四处努力支持批准的方式。Unger在争议中确定了与通常的标准决策过程的四项偏离。他称Woodcock参与到审查的早期阶段；她“广泛地参与”规划和参加春季举行的专家小组会议；她在五月份FDA审评小组完成审评备忘录草案之前做出批准该药的初步决定；她在Unger完成自己的备忘录之前发布了最终决定备忘录。
并不只是Unger这样认为。在一份8月8日给Unger的备忘录中，FDA代理首席科学家、召集争议审查委员会的Luciana Borio医师写道，“我们担心这些行动可能冷却了（CDER）内部的科学辩论，并在决策过程的最后阶段减少了审评小组的参与程度。”“Woodcock医师从非常早期阶段就明确从她的顶层位置推动着朝向具体的结果发展，而不是确保科学审评从决策链的底部开始启动。”Borio指出，至少两名工作人员离开或即将离开以回应决策过程，“并且通过外部力量施加压力。”
根据备忘，Woodcock承认Sarepta提交的试验数据在赢得批准方面有一些问题，但她不同意Unger和其他FDA工作人员关于接受药物治疗的男孩会在多大程度上经历有临床意义的获益的看法。
Unger坚持认为该药的批准会损害FDA批准过程的长期基础。他在7月18日的争议报告中表示，“通过允许一个无效的药物上市，本质上只是科学上优雅的安慰剂，给成千上万患者和他们的家庭以虚假的希望，换来的却是苦难和风险。我认为这是不道德的，并且是适得其反的。可能还会产生显著的和不必要的财务费用。”他指出，该批准“将会释放这样的信号，即政治压力甚至是威胁而非科学引导FDA的决策……这样低的标准将削弱FDA确保获批药品有效性的能力，将会质疑我们所做的大部分决策。将标准降低到这个水平相当于倒退回到了1962年通过的针对《联邦食品、药品和化妆品法案》的《Kefauver-Harris药品修正案》对药物有效性做出要求之前。”
根据Borio表示，Unger和FDA审评小组成员均告诉争议审查委员会，Woodcock“似乎侧重于来自患者倡导团体和国会的外部压力，而且她经常谈论有关eteplirsen的决策在总体政策方面的影响。”
争论焦点
事实上，争论的焦点是是Exondys 51是否能够充分产生较高水平的抗肌萎缩蛋白。另外，FDA还对Sarepta所依赖的小型12例患者的临床试验结果以及试验参与者经受的六分钟行走测试的可行性表示怀疑。此外，Sarepta没有如FDA要求的那样开展更大的涉及使用安慰剂的试验。鉴于这些担忧，FDA咨询委员会专家小组于今年4月25日投票（7-6）表决该药不应获批，并且以微弱多数认为该药似乎无效。这些决定在为期一天的会议上做出，当天的会议不时被来自家长和孩子的恳求批准游行打断。
尽管得出不建议批准的结果，但FDA似乎暗示家长不应该失去希望。Woodcock在当天安抚众人的讲话中表示，“基于今天提交的数据可能会得到不同的结论……如果不能批准对灾难性疾病真正有效的药品 — 后果是极其严重的。”因此，之后FDA于6月3日出乎意料的要求Sarepta提供来自参与正在进行的试验的13个男孩的更多肌肉活检数据，以确定药品产生抗肌萎缩蛋白的程度。此举表明FDA试图寻找其它方式来批准该药。
坎坷道路
2013年3月13日，IND II期结束会议。
2015年6月26日，Eteplirsen NDA提交。
8月25日，FDA接受Eteplirsen的NDA提交，PDUFA日期为2016年2月26日。
2016年1月22日，原定的外周及中枢神经系统药物咨询委员会会议（因暴风雪推迟并且没有再重新计划日期）。
2月8日，FDA将审评实现延长至5月26日。同时FDA接受了Sarepta的提交的额外信息作为对待审查文件的“重大修订”，这一举动并不常见。
4月25日，FDA咨询委员会专家小组投票表决（7-6）认为没有来自适当的良好对照的研究的充分证据表明eteplirsen诱导产生抗肌萎缩蛋白的水平合理可能的预测临床获益，7-3投票（3票弃权）认为单一历史对照研究临床结果不能提供有关疗效的实质性证据。
5月4日，CDER主任情况通报会讨论咨询委员会会议和对NDA的行动计划；Woodcock告知审评小组她打算授予加速批准。
5月24日，ODE I 主任Ellis Unger与Woodcock私下会面讨论eteplirsen的决策。
5月25日，FDA对eteplirsen的决策再次延期。
5月31日，CDER主任情况通报会讨论审评和主要基于201/202研究数据的Woodcock的决策备忘录初稿。
6月3日，由Woodcock签署的一封信中，FDA要求来自301研究的更多数据，包括在基线和第48周的活检样品对比；如果结果通过Western blot分析在抗肌萎缩蛋白方面显示了有意义的增加，FDA预期可以在收到数据的四个工作日内授予加速批准。
6月27日，Sarepta提交数据。
7月5日，在给Woodcock的邮件中，Unger要求向局长正式上诉。
7月6日，CDER主任情况通报会关于在正在进行的试验中观察到的抗肌萎缩蛋白水平，以及是否可以被解释为合理可能的预测临床获益并用作替代终点。
7月11日，Woodcock向审评小组提交最终决策备忘录供征询意见。
7月14日，Woodcock完成其决策备忘录。
7月16日，Unger完成其决策备忘录。
7月18日，Unger递交科学争议解决上诉。
8月8日，代理首席科学家的备忘录表示，科学争议解决程序审查委员会认定Unger有机会表达他的科学观点；委员会支持FDA局长Robert Califf对科学争议开展实质审查，或召集相关专家组成专家小组。
9月16日，Califf备忘录听从Woodcock关于eteplirsen的加速批准。
9月19日，Eteplirsen获得加速批准。
整理：识林-蓝杉
【参考资料】
Behind the Sarepta drug approval was intense FDA bickering
FDA approves Sarepta’s controversial drug for Duchenne muscular dystrophy
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