行业对 ICH Q12 五味杂陈，部分企业已制定实施计划

虽然工业界对于 ICH Q12 指南是否会放松批准后变更程序持怀疑态度，但这并没有阻止业界为今年晚些时候可能发布并施行的定稿指南做好准备。一个好消息是，美国 FDA 保证，对于旧有产品，制药商将不需要生成太多新数据来证明 ICH Q12 下批准后变更的合理性。相反，他们应该能够利用现有的生产数据以及外推知识用于关键性和风险评估。

7 月 16 日在美国马里兰州 Gaithersburg 召开的 CASSS CMC 战略论坛上，与会人普遍同意 ICH Q12 需要一种新的方式来审视批准后变更并为批准后变更准备申报资料。ICH Q12 指南预计将于 11 月获得最终批准，会上还报告了有关指南的更新进展。【ICH Q12 将于年底发布，FDA 已启动审评员培训 2019/07/23】

CASSS 会议的行业参会人表示，他们对于 ICH Q12 能否实现协调一致的批准后变更程序的承诺，感受很复杂。Amgen 公司 CMC 法规事务总监 Tabetha Bonacci 表示，“我们对于 ICH Q12 指南的反应比较分裂。有时候我们认为这个指南是世界上最好的东西，有时候我们又有抱怨。我们确实看到了在实施变更和更快批准方面的一些明显优势，并且指南提供了有关管理质量体系变更方面的澄清。但是，我们对于成本效益比存在很大程度的怀疑。当我第一次向高层领导介绍这个指南时，他们问道‘是否要重新提交 QbD 文件？’”行业中仍然存在一些争论，即，在 FDA 2014 年的“21 世纪药品质量”动议下，对于生产的质量源于设计的方法是否已经实现了其监管承诺。

Biogen 公司 CMC 总监 Kim Wolfram 表示，ICH Q12 可以通过四种方式来感知：乐观的、悲观的、理想主义的或现实的。乐观的观点是，ICH Q12 将增加批准后变更数量，将围绕既定条件（established conditions, EC）进行协调，并且将增加基于合理科学和基于风险方法的批准后变更份额。悲观的观点是，对既定条件缺乏共识将导致全球分歧。理想主义认为，监管灵活性将成为更广泛目标的手段，并将促使行业使用合理科学的和基于风险的方法，这将使申报资料更加扎实。而现实主义的观点是其它观点的结合，并认为，虽然对申报资料核心要素上进行全球协调将降低供应链的复杂性并增加 ICH 成员对药品的可及性，但非 ICH 成员可能会持续面对批准后挑战。

GSK 已设立四个实施团队

尽管行业对于 ICH Q12 的意见有所保留，但制药商正在推进相关实施计划。GSK 下属消费者保健品部门的 Saroj Ramdas 表示，公司已经指定四个任务小组来实施 ICH Q12，每个小组代表 ICH Q12 的一个支柱：既定条件、产品生命周期管理（PLCM）、批准后变更管理（PACMP）以及药品质量体系（PQS）。她表示，既定条件团队对 ICH Q12 专家工作组的“产出做出了迅捷反应”。 团队已经制定并分发了一些关于既定条件的内部指南，另外，公司还正在运行旨在确定既定条件的内部试点项目。

PACMP 团队为小分子和大分子的 PACMP 生成了两个模板。该团队专注于单一产品的单一变更，并希望在申报资料中落实该指南。PLCM 团队正在为既定条件开发全球模板。团队就如何管理和更新 PLCM“提出了许多问题”。 该团队还在运行一些内部试点，将指南纳入其申报资料之中。PQS 团队则专注于进行内部风险评估，以了解与批准后变更相关的风险。她表示，“这是我们必须解决的一大块问题。”Ramdas 表示，关键内容还包括内部培训以及在所有 GSK 场地提高对 Q12 要素的认识。

Biogen 也建立了内部工作组，包括 PACMP 团队和审视分析方法、旧有产品和 PQS 的既定条件的团队。

旧有产品的 ICH Q12 申报

会议讨论的主要议题之一是，ICH Q12 未来实施后，制药商需要为旧有产品生成多少额外数据。Genentech 公司 CMC 高级总监 Ingrid Markovic 在她的演讲中表示，一个主要讨论点是“我们如何考虑为新上市申请和已上市产品实施既定条件概念，附加价值是什么？”ICH Q12 申报的大多数既定条件预计适用于目前已上市产品或旧有产品。

对于旧有产品的附加值是这些产品拥有丰富的制造历史，可以对这些数据采取“逆向工程”，然后插入到新的申报资料中，用于关键性评估和风险评估。Markovic 表示，“我们拥有丰富的制造经验，如果做工艺变更，如何逆向工程并将这些知识插入到风险评估和关键性评估中？”

FDA 官员在小组讨论时表示，允许使用旧有产品的现有制造数据，并将这些先验知识外推到新的 ICH Q12 申报中。FDA 生物制品审评与研究中心的 Alexey Khrenov 表示，“旧有产品意味着你已经拥有 10 年的产品知识。 当申办人希望将现有 BLA 从旧格式修改转换为 ICH Q12 格式时，如果已经生成了数据，那么非常重要的知识管理方面是这些数据是如何生成的，你需要证明既定条件并且证明这应该可以转换到 ICH Q12 申报。”

作为回应，Amgen 的 Bonacci 表示 , FDA 已经从之前的批准后补充文件中获得了有关旧有产品的足够信息。她表示，“公司已经提交了数百份需事先批准的补充申请（PAS）并且多次变更场地。即使我们有产品在设计空间提出之前申报，在我的历史上也有足够的设计空间来提出既定条件并提出变更。如果我们将旧申报转为 ICH Q12 申报 , 我应该能够为该产品制定非常好的生命周期管理计划。我认为监管当局可以采用和使用这些数据。”

FDA 的 Kavita Vyas 表示，“我同意各位的观点。在旧有产品领域很大可能只需要极少的工作 , 在这个领域我们已经知道哪些工作已经完成，剩下的只是收集数据的问题。”

整理：识林-椒

参考资料
[1] Pharma Forges Ahead With ICH Q12 Preparations Despite Misgivings. Pink Sheet.

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