过去四十年 FDA 新药审批改革成效如何，需再次改革？

1 月 14 日发表在 JAMA 上的一篇题为“1983-2018 FDA 药品批准和监管”的通讯文章引发了业界的广泛关注，文章认为美国 FDA 在过去四十年中进行的加快审评的改革可能需要进一步做出改变。文章作者为哈佛医学院布莱根妇女医院医学系的 Jonathan Darrow 等人。

总体而言，文章中最为引发关注的是 FDA 新药审评时间，从 1983 年超 3 年时间，到 2017 年少于 1 年。但审评时间缩短并没有使获批新药数量大幅增加，1990-2018 年间 FDA 平均新药批准量从 34 个上升到 41 个；而仿制药批准量则从 Hatch-Waxman 法案颁布前的 136 个增长到 2012 年仿制药使用者付费法案（GDUFA） 颁布后平均每年 588 个。（见下图）

1970-2018年 简化新药申请和新药年度批准数量

来源：参考资料[1]

作者发现，在过去三十多年中，FDA 加快审评计划的使用有所增加，1986-1996 年批准的新药中一半（48%）使用一个或多个加快程序，增加到 2008 -2018年三分之二（64%）的获批新药使用此类加快程序。

用于支持新药批准的关键研究的数量和特征也随着时间推移发生了巨大变化。1995-1997 年有 80.6% 的新药批准满足至少有两项关键性试验的数据支持，而这一比例在 2015-2017年下降至 52.8%。不过作者也指出“两个时期之间，总体研究的患者并没有明显变化。”

但作者还发现，在新药开发和审评的改革中，虽然 FDA 审批时间加快，但一个药从临床试验到获得 FDA 批准所需的时间在过去几十年中一直相对平稳，从 1986-1996 年的 7.8 年略增加到 2008-2017 年的 9.1 年。（见下图）

1986-2017 年临床试验和 FDA 审评时间

来源：参考资料[1]

作者为开发时间总体保持稳定提供了一些解释：“总开发时间难以缩短可能是由于罕见疾病药物申请提交量的增加（这类疾病治疗药物有时会给试验招募受试者带来挑战）；将重点转移到更具挑战性的治疗类别（例如，中枢神经系统疾病）；在早期干预很重要时（例如，癌症），需要更长的时间才能确立疗效；或其它因素。”

不过有一类产品的开发时间逆转了这一趋势，获得突破性治疗认定的药比其它药短得多，到 2016 年这类药物从开发到获批的时间不到五年。突破性治疗药物开发时间短可能是由于 FDA 根据较少且较早阶段的研究批准了这些产品。作者引用了以前的研究指出，“一项研究发现，2013-2016 年间批准的所有突破性治疗认定药物中，有 52%（16/31）是根据 I 期或 II 期临床试验批准的，而 45%（14/31）是基于一项试验批准的，42%（13/31）没有使用活性或安慰剂对照。”作者指出，这些结果对于肿瘤药更为明显。

另外，研究发现 FDA 批准的药物中孤儿药所占比例也大幅增加，从 1984-1995 年的 18% 到 2008-2018 年的 41%。作者指出，对许多疾病遗传基础理解的进步将越来越有可能将常见疾病（例如，肺癌）分为较小的、遗传定义的亚型。

最后作者指出，“尽管自 1980 年代以来实施的许多计划在政治上受到欢迎，并取得了成功，但便捷的审评程序似乎既带来了较早获得治疗药物的益处，也带来了快速批准的潜在弊端，临床结果没有被充分表征。”

评论文章

在这篇文章随附的评论中，约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院公共卫生实践和社区参与副院长 Joshua Sharfstein 表示，可能需要更新加速批准、快速通道和突破性治疗认定以及孤儿药和儿科专营权要求以提高这些计划的有效性。Sharfstein 曾于 2009 年至 2011 年间担任 FDA 首席副局长，他指出，很难计算出这些改革的总体影响，但建议进行一系列新改革以改善这些计划，例如，在申办人完成加速批准所要求的确证性研究之前限制定价或专营权。

他表示，“如果 FDA 过去四十年改革的重点是更快地找到新治疗药物，那么对 FDA 这些改革开展再次改革的重点应该是提高这些计划的有效性和效率。”Sharfstein 表示，总体而言，文章中的数据并未显示出 FDA 正陷于困境，只是随着时间的推移监管程序已经演变成一系列特殊计划、灵活的审评标准和慷慨的激励措施。

Sharfstein 在评论中提出了四点建议：

首先，“国会和 FDA 应该对各种加快审评计划进行合理化改革，”以解决围绕孤儿药的竞争问题，并确保获得快速通道和突破性认定的产品更有可能为患者带来更大获益。

其次，FDA 应加强对上市后安全性的监督。其中着重提到对风险评估和减轻策略（REMS）计划。

第三 , 国会应重新调整提供市场专营权的计划。特别应该重新调整儿科专营权激励措施，因为已经确定“申办人在儿科试验中每花 1 美元，医保系统的成本就超过 6 美元。”他表示 , “专营权的回报应与支出成比例，我认为一项耗资 1000 万美元的研究不应带来数亿美元的专营权。”

最后 , 国会应寻求新的专利和价格激励措施，以在加速批准的情况下加快确定性证据的产生。

作者：识林-椒

参考资料
[1] Darrow JJ, Avorn J, Kesselheim AS. FDA Approval and Regulation of Pharmaceuticals, 1983-2018. JAMA. 2020;323(2):164–176. doi:10.1001/jama.2019.20288
[2] Sharfstein JM. Reform at the FDA—In Need of Reform. JAMA. 2020;323(2):123–124. doi:10.1001/jama.2019.20538

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