FDA 一天内发布七份基因疗法指南

美国 FDA 于 1 月 28 日发布了有关基因疗法开发的六份定稿指南以及一份解释孤儿药法规下基因疗法相同性的指南草案，旨在鼓励制药商将更多药物推向市场，以期刺激竞争，最终降低药价。

（指南全文请登录识林阅览）

自 2017 年以来，FDA 仅批准了四个基因治疗药物，每个药都可称得上是天价药。FDA 最新批准的 AveXis 的Zolgensma 售价为 210 万美元，成为史上最昂贵药物，该药上市仅半年销售额就达 3.61 亿美元。FDA 生物制品审评与研究中心主任 Peter Marks 表示，“我们非常敏锐的意识到，如果我们希望看到基因疗法造福更多患者，我们必须先看到价格降下来。”

FDA 表示预计未来几年内将有更多基因治疗产品上市，因为目前有 900 多份研究用新药申请（IND）正在开展基因和细胞疗法临床研究，FDA 也一直在努力聘请足够的专家来应对相关挑战。Marks 在一份声明中指出“该领域的科学发展是快节奏、复杂的，并且在产品审评过程中会出现许多独特的问题；包括这些产品的工作原理，如何安全使用以及在长期内是否会继续在体内实现治疗效果而又不会引起不良副作用。”

根据孤儿药法规解释基因治疗产品的相同性

关于相同性的新指南草案不足四页，但带示例的解释了如果两种基因治疗产品打算用于相同用途或适应症，FDA 将如何决定是否授予孤儿药专营权。草案指出，根据 21CFR316.3(b)(14)(ii) 条款，FDA 对“相同性”的决定将考虑基因治疗产品的主要分子结构特征，尽管法规并未解释“相同药物”的定义如何适用于基因治疗产品。

因此，出于授予孤儿药认定和专营权的目的，指南解释了三种不同的情况：

• 如果两个基因治疗产品表达不同的转基因（例如，编码用于治疗同一罕见病的不同酶的转基因），并且具有或使用不同的载体，则 FDA 通常会将其视为不同的药，因为其不包含相同的主要分子结构特征。

• 如果两个基因治疗产品表达不同的转基因，无论是否具有或使用相同载体，FDA 通常会将其视为不同的药，因为其不包含相同的主要分子结构特征。

• 如果两个基因治疗产品具有或使用不同病毒类别的载体（例如，γ逆转录病毒与腺相关病毒（AAV）），FDA 通常会将其视为不同药物，因为即使其表达相同的转基因，也不会包含相同的主要分子结构特征。FDA 打算逐案确定来自同一病毒类别的两种载体（例如，腺相关病毒2（AAV2）与腺相关病毒5（AAV5））是相同还是不同。

另外，FDA 并不会仅基于两个基因治疗产品的转基因和/或载体之间的微小差异就将其视为不同的药。FDA 进一步指出，将考虑基因治疗药物的其它特征（例如，调控元件，被转导的细胞类型），“如果两个基因治疗产品表达相同的转基因并具有或使用相同的载体，则对于这两个药是否为相同药物的确定也可能取决于终产品的其它对治疗效果有帮助的特征。这些附加特征可能包括调控元件，或用于基因修饰的细胞，可能包括所转导的细胞类型。”

六份定稿指南

六份定稿指南包括关注血友病、罕见疾病和视网膜疾病基因治疗药物开发的指南，以及一份化学、生产和控制（CMC）信息的指南，一份给药后长期随访指南，一份对逆转录病毒复制能力的检测指南。

血友病的人类基因治疗

该定稿指南包括有关疗效终点的最新解释，并指出，FDA 使用因子活性水平作为可支持传统批准的经过验证的替代终点的能力“目前受到多种科学考虑的限制。这些考虑因素之一是，与使用重组或血浆来源的对应物进行水平评估相比，使用常规因子测定方法评估接收基因治疗产品治疗的患者的血浆因子水平可能会有不同的结果。另一考虑是，与体外产生的重组浓缩因子产物相比，缺乏体内翻译的蛋白质（例如，肝细胞产生的因子 VIII）的分子表征。关于通过基因工程改造增加凝血因子蛋白（例如，凝血因子 IX Padua 构建物）的比活性所带来的临床获益程度还存在其它不确定性。”

此外，定稿指南中还进一步解释了传统批准与加速批准的含义。

罕见病的人类基因治疗

该定稿指南包括了在指南草案中未包括的新措辞 , 以及何时使用安慰剂对照的一些新细节（即，如果一项研究有多个剂量水平队列，考虑将每个队列中的一些受试者随机分组以接收安慰剂）以及何时使用受试者内比较来避免受试者间控制发生的受试者间差异性问题。定稿指南中还讨论了识别相关生物标志物和伴随用药的问题。

视网膜疾病的人类基因治疗

定稿版本与草案基本相似 , 但在安全性方面有一些新细节，并进一步解释了为什么每只眼睛单次给予基因治疗产品可能并不总是足够的。定稿指南还增加了有关将临床评估员与涉及产品给药和假手术的人员分开的信息。

人类基因治疗产品研究用新药申请（IND）的化学、生产和控制（CMC）信息

定稿指南包含了有关关键质量属性（CQA）的新信息以及对其它 CQA 指南的引用。定稿指南还包括有关细菌主细胞库（MCB）的新建议 , FDA 表示这些建议可以为质粒或微生物载体的生产提供一致的起始物料。定稿指南中还包括了一个新小节关于复制功能病毒。

人类基因治疗产品给药后的长期随访

在生产和患者随访过程中基于逆转录病毒载体的人类基因治疗产品的逆转录病毒复制能力的检测

这两份指南与草案版本基本相同，仅有微小修订。

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