看似寻常的帕金森综合征，诊断却不简单
一例进行性步态异常的病人，除了帕金森病外，你的脑海里还闪过什么病？近期 Neurology 上发表的一篇文章，讲的正是这样一位老爷子。
病例简介
男，82 岁，主因行走困难 1 年就诊。
既往甲状腺功能减退病史。
患者于就诊前 1 年发现行走过程中偶有「冻结」现象，一年内其步态异常进行性加重，伴平衡障碍及行走磕绊，有 2 次摔倒病史，不伴意识丧失。
自就诊前 4 月起，患者行走需拐杖、带轮学步车，直至坐轮椅。患者述发病过程中偶伴颈部及左腿痛性痉挛，否认肠道及膀胱不适症状。
既往体健，70 岁之前为国家级运动员。既往服用左甲状腺素。
神经科查体：高级皮层功能正常，无震颤、表情匮乏、言语减少、发音过弱及运动迟缓。颅神经、肌力、感觉及反射检查正常，左下肢张力轻度升高，无强直、痉挛或挛缩。右上肢轮替动作障碍，右下肢辩距不良，躯干及左侧肢体共济检查正常。
患者平卧时双下肢可做蹬自行车动作，坐位时双下肢可准确到达指定位置，但不能独自站立。站立后，患者前方如无目标物则启动困难，一旦启动，则以小碎步前行，行走过程中无冻结现象。
第一个问题来了，这样一个老爷子，他的临床表现该定位于何处？
定位诊断
患者亚急性起病，表现为冻结步态及小脑性共济失调。
步态异常的定位较多，包括感觉（视觉、前庭功能、本体感觉）、运动以及高级中枢（额叶、基底节、脑干、小脑）系统。
该患者冻结步态为突发性及短暂性，多发生于启动及行走过程中，表现为下肢肌力正常，但无法将脚抬离地面，偶可被视觉引导所克服。这种冻结步态多数由额叶、基底节、脑干及小脑运动区背内侧功能障碍引起。
接下来，你考虑哪些疾病？
定性诊断
（1）冻结步态的鉴别诊断
冻结步态最常见于帕金森样表现的疾病，如帕金森病、多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底核变性（CBS）及继发性帕金森病（如血管性、正常颅压脑积水（NPH）。
不支持点在于，患者病情进展较快，不符合上述疾病病程，且缺乏特征性表现：
帕金森病：该患者无特征性震颤及运动迟缓；
MSA：该患者无自主神经功能障碍如直立性低血压等；
CBS：该患者无皮层功能异常如异己肢体现象、言语及运动障碍、感觉缺失；
NPH：该患者无认知功能减退及排尿异常；
PSP：该患者无垂直性眼肌麻痹，但运动不能伴步态冻结型 PSP 可表现为单一的冻结步态。
（2）小脑性共济失调的鉴别诊断
亚急性小脑性共济失调的病因可以分为：
自身免疫性（如抗-Hu、抗-Yo、抗-Tr、抗-Ri、抗-Ma2、抗-GAD65 及 Ca-k 通道抗体，桥本氏脑病）
肿瘤性
中毒性（如酒精、抗癫痫药、重金属）
感染（如进行性多灶性白质脑病）
朊蛋白病
代谢性（如维生素 E 缺乏、肝性脑病）。
那么，当小脑性共济失调+帕金森样症状（尤其是如本例中冻结步态的表现），诊断需要考虑哪些疾病呢？
小脑性共济失调与帕金森样症状共存可见于抗谷氨酸脱羧酶抗体（抗-GAD 抗体）阳性的自身免疫性疾病、肝性脑病、朊蛋白病。另外，两者也可共存于脊髓小脑性共济失调 2、3、6、8、17 型，但该病为遗传性疾病，发病年龄较早，一般有阳性家族史。
那么，该行哪些检查以排除以上鉴别诊断？
辅助检查结果
血常规、生化、肝功、抗核抗体、甲功七项、VitE、VitB12 正常；
头颅 MRI、PET 及多巴胺成像-SPECT（PD、MSA、CBS 及 PSP 患者该项检查可见基底节区多巴胺代谢异常，但对以上疾病无鉴别意义）均未见异常，未见占位病变；
血清及脑脊液检查（用以鉴别自身免疫性及副肿瘤性病因）：CSF 常规未见明显异常，但血清及 CSF 电泳可见寡克隆带，提示鞘内抗体合成。
血清学及 CSF 抗体检查示：抗谷氨酸脱羧酶（抗-GAD65）抗体（血清）：113nmol/L（正常＜0.02 nmol/L）；抗-GAD65 抗体（CSF）：16.4nmol/L
患者就诊 1 月后，出现左下肢痛性痉挛、左踝背屈及明显的颈部僵硬，左下肢肌电图检查示腓肠肌、腓骨长肌及股内侧肌可见持续运动单位电位。
至此，诊断呼之欲出了，撒花欢迎～～：
最终诊断
进行性加重的躯干、肢体僵硬，肌电图提示持续运动单位电位，抗-GAD65 抗体阳性均支持这个诊断：僵人综合征（Stiff-person syndrome，SPS）。
那么，对于这个老爷子，该如何治疗？
治疗及随访
对于 SPS 患者，治疗包括免疫抑制剂治疗及对症治疗。
早期 SPS 患者免疫抑制剂治疗有效。对于高度怀疑 SPS 患者，即使实验室检查尚未回报，也许及早使用免疫抑制剂。静脉注射丙种球蛋白为其标准化治疗方案，除此之外还可选用硫唑嘌呤、麦考酚酯、甲氨蝶呤。利妥昔单抗及环磷酰胺也可用于难治性 SPS 患者。
对症治疗包括巴氯芬、替托尼定及安定。大剂量安定常用于 SPS 患者的对症治疗。
抗 GAD65 阳性患者常为慢性病程，治疗时程较长，一般患者 5 年内无进展及复发可考虑停药。
针对这例患者，给予了静脉滴注丙种球蛋白（每月一次）和口服地西泮（2 mg TID）治疗。1 周后患者的步态异常即有明显改善且不再需要拐杖，治疗数月后患者生活基本可自理。
讨论
1. 僵人综合征（SPS ）的诊断
SPS 是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，典型的临床表现为对称的躯干及肢体肌肉（即轴性肌肉）板样强直，伴发作性肌肉痛性痉挛。但像本病例中表现的非对称性 SPS，如肢体僵硬或躯干僵硬也可出现。
有肌肉痛性痉挛的患者行肌电图检查可见持续运动单位电位。
血清及脑脊液中可见抗 GAD 抗体阳性。GAD 是谷氨酸转化为抑制性神经递质γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的限速酶，有 GAD65 和 GAD67 两种亚型，但 GAD 抗体主要结合 GAD65，约 60%～80% 的典型 SPS 患者血清中 GAD65 抗体浓度显著升高
SPS 诊断主要依靠临床诊断，辅以电生理检查、抗体测定及对苯二氮卓类药物（如地西泮）的反应诊断，参考的诊断标准如下 [4]：
表 1 DALAKAS提出的诊断标准
注：SPS 的最终诊断还需除外椎体及椎体外系疾病；尽管 SPS 诊断要求抗-GAD65 抗体阳性，但实际上，约 40% 患者抗体为阴性。
部分的 SPS 患者可能同时伴有肿瘤疾病（即类肿瘤性 SPS，占所有 SPS 的不足 10%），尤其是 GAD65 抗体阳性的 SPS 患者，因此针对这部分患者需要筛查肿瘤性疾病的抗体（如 AMPH，甘氨酸受体，GABA-A 受体等）。
2. GAD65 抗体阳性的神经系统疾病
其实，GAD65 抗体非常常见，尤其是 I 型糖尿病、甲状腺疾病和恶性贫血患者，也可累及各个神经神经系统而表现各异（如下表）。
表 2 合并 GAD65 抗体升高的神经系统疾病谱
由此可见， GAD65 抗体相关的神经疾病可模拟各种神经系统表现，因此，当患者表现为不典型的帕金森样症状或者小脑性共济失调时，需要考虑到这种疾病可能，因为早期的免疫调节和对症治疗可以显著地改善 GAD65 抗体相关的神经系统症状。
阅读推荐：
参考文献：
1.Chew S, Vodopivec I, Berkowitz AL. Clinical reasoning: An 82-year-old man with worsening gait[J]. Neurology. 2017;89:e246-e252
2.Goodson B, Martin K, Hunt T. Stiff person syndrome presenting with sudden onset of shortness of breath and difficulty moving the right arm: A case report[J]. Journal of medical case reports. 2010;4:118
3.Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Stiff-person syndrome: Insights into a complex autoimmune disorder[J]. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2015;86:840-848
4.Dalakas MC. Stiff person syndrome: advances in pathogenesisand therapeutic interventions [J]. Curr Treat Options Neurol,2009, 11(2): 102-110
编辑 | 陈珂楠
投稿及合作 | chenkn@dxy.cn
题图来源| shutterstock
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