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帕金森病可以预防吗?关键在于这 9 大因素

郁金泰 王含 神经时间 2019-06-30

作者:郁金泰 青岛大学附属青岛市市立医院神经内科 ;王含 北京协和医院神经内科


帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二大神经系统变性疾病,近年来国内外的研究和流行病学数据都提示我们,AD 是可以预防的。同为神经退行性疾病,PD 是否也可以预防呢?


帕金森病的危险因素


目前的主流观点认为,PD 的发病是遗传和环境共同作用的结果,其中也已有许多经过研究表明相对较明确的、与 PD 发病相关的,并且可调控的危险因素和保护因素(图 1)。


图 1 帕金森病遗传、可调控危险因素和可调控保护因素平衡示意图


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个体因素


1. 基因


PD 以散发性为主,家族性 PD 约占 10%~15%。在家族性 PD 中,导致发病的是致病基因(见下图),此外,基因对散发性 PD 也有影响,但是基因携带者并不一定会发病,只是发病的风险高于正常人,这些被称之为风险关联基因(见下图)。



2. 人口学因素


和其它神经变性病一样,年龄也是 PD 最重要的危险因素。据流行病学资料统计,65 岁以上人群中 PD 患病率约为 1%~2%,而 85 岁以后其患病率可达 4%~5%。


此外,PD 的患病还存在明确的性别差异和种族差异:在男性中患病率要高于女性;在白种人中发病率最高,亚洲人次之,而在黑种人中其发病率最低。


3. 行为及生活方式


(1)饮酒:PD 的发生风险与饮酒的种类和剂量有关,多数研究认为饮用低到中等剂量的啤酒和红酒可降低 PD 发生风险,高剂量的烈酒会使 PD 风险升高。


(2)乳制品摄入:摄入大量牛奶和乳制品会增加 PD 发生风险,尤其在男性中这一影响更为明显。而且进一步的荟萃分析显示乳制品中牛奶、奶酪会增加 PD 风险,并且有一定剂量关系,而酸奶和黄油与 PD 的风险无相关性。


(3)吸毒:早在 1976 年就发现,在非法合成毒品 MPPP(一种类似于吗啡和哌替啶的毒品)时可以意外生成一种杂质 MPTP,后者被证实为能够破坏黑质多巴胺能神经元的神经毒素,至今仍在广泛用于帕金森动物模型的研究中。此外,有报道苯丙胺和甲基苯丙胺(冰毒)均可增加 PD 的发病风险。


02

环境因素


1. 职业暴露


大量的研究证据显示除草剂、百草枯、杀虫剂等农药暴露可显著增加 PD 的患病风险,MPTP 也是除草剂的主要成分之一。工业职业暴露主要集中在重金属上,多数研究认为金属铁会增加 PD 风险,而金属锰、铜和锌与 PD 的相关性较小。此外,工业环境中有机溶剂对于 PD 发生风险的增加也存在一定争议。


2. 共病


(1)感染:1918 年欧洲流感流行后,出现了相当多的脑炎后帕金森综合征。是最早的病毒感染和帕金森发病之间的证据。


(2)创伤性脑外伤:绝大多数研究认为创伤性脑外伤可增加 PD 发生风险。最经典的例证是拳王阿里,有人认为他的帕金森症状是由长时间的头部震荡引起的。但是,究竟什么程度的脑外伤才会导致帕金森的发病,目前尚无定论。


(3)肿瘤:研究证实黑色素瘤会增加 PD 发生风险,进一步的研究发现浅颜色头发的人群中有更高的 PD 发生风险(从黑色、棕色到金色头发人群依次递增)。


(4)代谢性疾病:多数研究认为糖尿病可增加 PD 发生风险,其具体机制不清。而应用二甲双胍、依克那肽、二肽基肽酶抑制剂等降糖药物可以降低 PD 的发生风险。尽管有研究报道高血压、高胆固醇血症可降低 PD 风险,但这一结果仍存在争议。


(5)其它疾病:有研究证实感染性疾病例如麻疹、中枢神经系统感染、幽门螺杆菌感染等可能增加 PD 的风险;也有报道自身免疫性疾病增加 PD 风险。


3. 药物


有相当多的药物可能导致帕金森的症状。其中高风险的药物包括:


(1)抗精神病药:如氟哌啶醇、利培酮、奥氮平等;

(2)降压药:如利血平;

(3)非二氢吡啶类钙通道拮抗剂:如氟桂利嗪/桂利嗪。


帕金森病的保护性因素


01

生活方式


1. 体育锻炼


体育锻炼对于降低 PD 的发生风险是比较肯定的因素。目前已有证据表明对 PD 有症状改善作用的锻炼方式包括,太极拳、探戈、骑自行车等。


2. 吸烟


有研究证实吸烟与 PD 的发生呈负相关,并且有研究认为咀嚼烟草、使用鼻烟同样也可降低 PD 发生风险。烟草降低 PD 风险可能是因为烟草含有尼古丁(烟酸)所致,也可能与吸烟抑制人脑中单胺氧化酶 B(MAO-B)活性有关,或者与吸烟改变了肠道中的微生物成分从而降低肠道炎症有关。


3. 咖啡、咖啡因和茶


有研究证实饮用咖啡、咖啡因和茶可降低 PD 的发病风险,而且这种保护作用在男性中更明显。


4. 尿酸


大量的临床和流行病学研究表明,PD 患者的尿酸水平较低。英国有研究报道痛风患者 PD 的发生风险降低也间接证实了以上观点。


5. 健康饮食


研究证实健康的饮食模式如摄入大量蔬菜、水果和鱼等也可能降低 PD 风险。


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相关药物


1. 非甾体抗炎药


不同种类的非甾体抗炎药与 PD 的发生风险不同。起初的研究认为非甾体抗炎药中,非阿司匹林类可降低 PD 发生风险。而后来多数研究认为布洛芬可降低 PD 风险,但阿司匹林和对乙酰氨基酚无此作用。并且有研究证实非甾体抗炎药只能降低男性中的 PD 发生风险,对女性无作用,具体机制尚不清楚。


2. 钙通道阻滞剂


有研究表明,二氢吡啶类的钙通道阻滞剂(如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平)可以降低 PD 风险。


3. 他汀类药物


有关他汀类药物与 PD 的流行病学研究,多数研究证实两者呈负相关,而部分研究认为只有亲脂性的他汀类药物可以降低 PD 发生风险。


4. β2 肾上腺素受体激动剂


2017 年 Science 报道的一篇研究发现,β2 肾上腺素受体激动剂可以减少 PD 主要病理α-synuclein 的产生。进一步基于大数据的流行病学研究发现,服用β2 肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇可以显著地降低帕金森病的发病风险,并且呈剂量相关。


帕金森病的预防


由于当前世界人口老龄化导致 PD 患病率的增加及 PD 本身病程的不可逆性,针对 PD 形成有效的预防显得极为重要。截止目前,还没有完全成熟的针对 PD 的预防措施,但通过对 PD 相关风险因素的研究,可以根据其发病的危险因素和保护性因素提出相应的有效预防措施,进而达到预防 PD 的发生及延缓其病程进展的目的。


预防 PD 的对象主要指的是预防高危人群的转化(即发病)。后者主要指携带致病或风险基因的人群,可以泛化为具有帕金森病家族史或有风险因素暴露(见文中)的人群。通过上述的 PD 可调控危险因素和保护因素研究,我们推测可以通过以下相关措施来降低 PD 的发生风险:


1. 尽量地避免农药暴露;

2. 远离毒品;

3. 不酗酒;

4. 控制奶制品的摄入;

5. 尽量保护大脑少受创伤;

6. 积极的控制血糖等危险因素;

7. 多参加体育锻炼;

8. 适度地饮用咖啡或茶;

9. 健康饮食等。


针对可能发生 PD 的高风险个体(如致病基因突变携带或多个风险易感变异携带者、快速动眼(REM)睡眠行为障碍(RBD)和/或通过非运动症状或影像学诊断的 PD 前驱期患者),可以通过控制潜在的危险因素和强化相关的保护因素,从而降低 PD 的发生风险,或推迟 PD 的发病时间。


此外,当前正在进行的许多预防性治疗的试验研究,如针对 PD 患者应用咖啡因、尼古丁和肌苷等进行治疗,如果这些试验能够获得成功,那么这些因素不仅可以用于 PD 的治疗,还可以用于 PD 的一级或二级预防。


结语和展望


近年来虽然已有大量针对 PD 相关风险因素的研究,但仍有许多研究结果存在争议,需要更加广泛和深入的随机临床对照试验来进一步证实。在明确的预防方案出现之前,关注影响 PD 发生的可调控危险因素和保护因素,无论对于已经被诊断的患者,还是携带易感基因的高风险人群,都是有积极意义的。


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编辑 | 陈珂楠

投稿及合作 | chenkn@dxy.cn 

题图来源| shutterstock  

参考文献:

1.The epidemiology of Parkinson's disease: risk factors and prevention. Lancet Neurol. 2016 Nov;15(12):1257-1272.

2.Parkinson's disease. Lancet. 2015 Aug 29;386(9996):896-912.

3.β2-Adrenoreceptor is a regulator of the α-synuclein gene driving risk of Parkinson's disease. Science. 2017 Sep 1;357(6354):891-898


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