房颤卒中抗凝时间节点，各国指南怎么看？
关于非瓣膜性心房颤动合并缺血性卒中后抗凝时机一直存在争议，本文主要从循证医学的视角分析各指南中房颤相关卒中抗凝时间节点推荐的证据等级。
英国牛津大学循证医学中心证据分级标准（上下滑动查看）
1-3-6-12 原则
目前国际上比较认可的房颤相关卒中抗凝时机的选择多采用欧洲心脏协会和欧洲心率学会（EHRA-ESC）推荐的「1-3-6-12 原则」[2]。
该原则中的时间节点及卒中严重程度的定义仅为专家共识，证据级别仅为 5 级证据，但因实际临床的可操作性，该原则已经被很多协会或国家指南修订后使用。
《中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）》中，房颤患者发生脑卒中后的抗凝治疗也是参照 ESC 指南做出的推荐。
发病 4-14 天之间开始口服抗凝治疗
2018 年 AHA 缺血性卒中早期管理指南初始版本推荐发病 4-14 天之间开始口服抗凝治疗 [3]，该推荐的证据等级源于 RAF 研究 [4]，2b 级别证据。
但考虑该研究中，抗凝药的种类及时机由临床医生个体化决定，且直接口服抗凝药（DOACs）使用比例仅占 12.1%，，因此在 4-14 天的时间节点对房颤相关卒中启动 DOACs 统计学力度不足。
而且，之后的勘误中，2018 AHA 指南也删除了该推荐。
早期给予直接口服抗凝药（DOACs）
韩国目前有一项针对 DOACs（利伐沙班 vs 华法林）对房颤相关轻型卒中早期抗凝研究 [6]，该研究为小样本、多中心、随机、开放标签、盲法终点评估、比较 2 期试验，得出利伐沙班和华法林对轻型房颤相关卒中早期抗凝具有相当的安全性和效力，具体参考下表。
该研究可能得出对轻型卒中（NIHSS＜4 分），2-3d 内启动抗凝（利伐沙班或华法林）是安全有效的，该研究具有约 1b 级证据。
目前有三大关于早期给予 DOACs 房颤相关卒中的非随机、前瞻性队列研究，分别为：瑞士的 NOACISP[7]、日本的 SAMRRUAI-NVAF[8] 以及国际（欧洲和亚洲）RAF-NOAC 研究 [9]，
均包括年龄较大的患者（中位年龄 76-79 岁），主要为轻度至中度严重卒中（NIHSS 中位数为 3-8），缺血性卒中与 DOAC 开始治疗中位数时间为 5-8 天，年再发卒中率为 5.1-10.1%，年出血转化率为 0.6-6.4%。
NOACISP 研究提示早期使用 DOACs(≤ 7 天) 对轻型卒中安全有效
SAMRRUAI-NVAF 真实世界结果显示在出血易感的房颤相关卒中日本人群中，早期启动直接口服抗凝药似乎是安全的
RAF-NOAC 研究提示在急性缺血性卒中合并心房颤动患者中，在 90 天内，DOACs 存在约 5% 的缺血性栓塞和主要出血事件。
以上三大研究提示对轻-中型卒中（NIHSS＜8-9 分），早期（1-3 天）启动 DOACs 相对安全，有较低的症状性颅内出血和卒中再发的风险，但证据级别为 2a 级左右。
总结
从目前的权威指南看，关于非瓣膜心房颤动合并缺血性脑卒中的抗凝时机分层推荐主要依据小样本的 RCT、观察性队列研究或专家共识，缺乏大型多中心 RCT 等高级别证据研究，尤其是针对 DOACs 的抗凝时机。
目前针对房颤相关缺血性卒中的随机对照研究比较早期或延迟 DOACs 治疗的优劣正在进行中，包括 ELAN、OPTIMAS、TIMING、START 等研究，希望这些研究对卒中的早期启动抗凝提供可靠证据。
作者：苏州大学附属第一医院神经内科 方琪 周国庆 孔岩 蔡秀英
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编辑 | 王弘
投稿 | wanghong@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考文献
1. Richardson PE. David Sackett and the birth of Evidence Based Medicine: How to Practice and Teach EBM. BMJ (Clinical research ed) 2015;350:h3089.
2. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013;34:2094-2106.
3. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2018;49:e46-e110.
4. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, et al. Early Recurrence and Cerebral Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation: Effect of Anticoagulation and Its Timing: The RAF Study. Stroke 2015;46:2175-2182.
5. Abdul-Rahim AH, Fulton RL, Frank B, et al. Association of improved outcome in acute ischaemic stroke patients with atrial fibrillation who receive early antithrombotic therapy: analysis from VISTA. Eur J Neurol 2015;22:1048-1055.
6. Hong KS, Kwon SU, Lee SH, et al. Rivaroxaban vs Warfarin Sodium in the Ultra-Early Period After Atrial Fibrillation-Related Mild Ischemic Stroke: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2017;74:1206-1215.
7. Seiffge DJ, Traenka C, Polymeris A, et al. Early start of DOAC after ischemic stroke: Risk of intracranial hemorrhage and recurrent events. Neurology 2016;87:1856-1862.
8. Arihiro S, Todo K, Koga M, et al. Three-month risk-benefit profile of anticoagulation after stroke with atrial fibrillation: The SAMURAI-Nonvalvular Atrial Fibrillation (NVAF) study. Int J Stroke 2016;11:565-574.
9. Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, et al. Early Recurrence and Major Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation Treated With Non-Vitamin-K Oral Anticoagulants (RAF-NOACs) Study. J Am Heart Assoc 2017;6.
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