一文详解重症肌无力多靶点治疗的现状和问题

重症肌无力（myasthenia gravis, MG）是迄今为止认识最为充分的自身免疫病之一，其临床症状的出现主要与两个环节有关。

（1）抗体介导、细胞免疫依赖和补体参与的自身免疫异常

涉及复杂的免疫网络，为 MG 发病机制的上游环节，对其中主要「靶点」的有效干预属于对因治疗。

（2）免疫异常所致神经肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）乙酰胆碱的传递障碍

涉及乙酰胆碱传递通路，为 MG  发病机制的下游环节，对其中主要「靶点」的治疗属于对症治疗。

先来认识下神经肌肉接头的突触传递

神经冲动到达运动末梢，使囊泡内的乙酰胆碱以量子形式胞吐和释放。乙酰胆碱通过突触间隙到达突触后膜，与乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）结合引起能启动肌细胞兴奋-收缩耦联的动作电位。

乙酰胆碱可由乙酰胆碱脂酶（acetylcholinesterase，AChE）水解为胆碱和乙酸而终止其作用。

此外，Agrin-LRP4-MuSK-Dok7 蛋白组的存在有助于维系神经肌肉接头功能的完整性。

分泌蛋白 Agrin 从突触前膜释放后与后膜的低密度脂蛋白受体相关蛋白 4（LRP4）相结合，促进 LRP4 与肌肉特异性激酶（MuSK）的联结并使 MuSK 磷酸化，继而募集 Dok7 使其酪氨酸磷酸化，激活胞质内信号转导通路后通过锚定 Rapsn 诱导 AChR 的簇集。

再看看 MG 免疫发病机制与免疫网络

在遗传易患性和分子模拟等特殊情形下，机体会产生抗 AChR 的抗体（AChR - Ab）。在终板区，AChR-Ab 与 AChR 结合后，经补体的参与加速 AChR 破坏，影响神经与肌肉的信号传递而致病。

在此过程中，调节性 T 细胞（Treg）和辅助性 T 细胞 17（Th17）通过 Th1/Th2 之间的细胞因子平衡影响 B 细胞产生抗体。

IL-6 影响 Treg 和 Th17 细胞的分化平衡；Th17 细胞分泌 IL-17A、IL-21、IL-22 等因子促进特异性 B 细胞的活化。

抗原呈递细胞（APC）摄取抗原 AChR，经加工处理后与 APC 产生的主要组织相容性复合体（MHC）结合成复合物，被 CD4+ T 细胞受体（TCR）特异性识别，导致 IL-4、IL-6 等细胞因子上调，进而激活 B 细胞分化为浆细胞，产生抗 AChR 的抗体（AChR - Ab）。

发病机制的新认识促成了 MG 的多靶点治疗

1. 改善乙酰胆碱在神经肌肉接头传递的多靶点治疗

除了传统的胆碱酯酶抑制剂之外，改善 NMJ 传递的策略可从相对增加突触前膜囊泡释放、抑制突触间隙乙酰胆碱水解和优化 AGRN-LRP4-MUSK-DOK7 通路等方面进行干预。

寡义核苷酸 Monarsen 可「沉默」ACHE 基因的表达，降低 AChE-R 的水平，从而减少乙酰胆碱的降解。

一项Ⅱ期临床研究观察了 16 例抗体阳性 MG 患者的疗效，其中 14 例有显著改善。近期研究表明β2-肾上腺素能激动剂能代偿性稳定运动终板结构和 AChR 的簇集，部分减轻 MuSK 信号通路的障碍。

2. 抑制 T、B 淋巴细胞增殖周期的治疗

以往传统的免疫抑制剂诸如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯都属于淋巴细胞增殖周期抑制剂。

甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和霉酚酸酯主要抑制静止期和 DNA 合成期，而环磷酰胺则非特异性抑制休眠期、静止期、DNA 合成期、有丝分裂前期和有丝分裂期。

3. 通过信号转导通路抑制 T 细胞的治疗

他克莫司和环孢素均属于亲免素结合剂，可与 T 细胞胞质内的亲免素结合后抑制神经钙调蛋白，导致活化 T 细胞核因子胞浆成分（NFATc）不能去磷酸化。进而通过抑制 T 细胞核内 IL-2、IL-3 和 IL-4 等炎性因子的转录，抑制 T 细胞功能。

糖皮质激素的免疫药理作用较为复杂，可通过阻断活化蛋白 1（AP-1）而抑制 NFATc，发挥与他克莫司和环孢素类似的抑制 T 细胞作用。

近期的一项荟萃分析纳入 5 个高质量临床研究的结果表明，他克莫司治疗 6 个月后 MG 患者的临床评分可获明显改善。两项高级别的研究结果表明环孢素可改善 MG 患者的症状和降低血清 AChR 抗体滴度。

4. 清除 B 细胞的靶向治疗

B 细胞是 MG 发病机制的主要效应细胞（浆细胞）的前体细胞，利妥昔单抗是针对 B 细胞表面抗原 CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体，主要通过抗体依赖细胞毒作用、补体依赖细胞毒作用和凋亡等机制清除循环 B 细胞。

目前已有较多观察性研究结果表明，利妥昔单抗可明显改善难治性 MG 的临床症状，且 MuSK-MG 的疗效优于 AChR-MG。

近期有初步研究表明，单次小剂量（600 mg）利妥昔单抗治疗难治性 MG 半年后，外周血 B 细胞仍维持较低水平，且临床评分可获明显改善。

耶鲁大学完成了一项Ⅱ期临床研究（NCT02110706），研究提供了 IV 类证据，对于 MuSK-MG 患者，利妥昔单抗增加了有利结果的可能性。

5. 针对细胞因子的靶向治疗

肿瘤坏死因子α（TNF-α）参与脾脏及淋巴结生发中心的形成，且在 EAMG 发展中参与 AChR 特异性 T 及 B 细胞的形成。然而，TNF-α 单抗治疗 MG 的疗效并不确定。

IL-6 可介导 Treg 转化为致病性的 Th1 细胞，托珠单抗是 IL-6 受体的拮抗剂，抑制 IL-6 信号转导作用。有个例报道表明对利妥昔单抗疗效不佳的患者使用托珠单抗有效，并且能明显降低患者血清 AChR 抗体滴度。

6. 清除循环抗体的治疗

血浆置换和静脉输注人体免疫球蛋白（IVIg）是清除 MG 患者体内致病性抗体的有效方法，且两者治疗效果相当。

一项Ⅱ期临床研究的结果在 2018 年的美国神经病学学会（American Academy of Neurology）年会上发布，数据表明 efgartigimod 可显著降低血清 AChR 抗体滴度和改善 MG 患者病情。

7. 针对补体的靶向治疗

依库组单抗是针对 C5 的人源性单克隆抗体，通过与 C5 特异性结合，抑制 C5 分解为 C5a 和 C5b，进而阻止攻膜复合物（membrane attack complex）的形成并阻断其对神经肌肉接头的破坏以及后续促炎因子的产生。

一项小样本随机化Ⅱ期临床研究表明衣库组单抗可明显改善 MG 治疗组的临床症状，而一项Ⅲ期临床研究虽未证明依库组单抗可改善主要终点，但次要终点和析因分析均表明其治疗难治性 MG 有效，起效时间平均在 4 周之内，约 12 周达到最大疗效。

8. 其他

tirasemtiv（CK-2017357）是快肌肌钙蛋白激活剂，可使肌浆网对钙离子的敏感性增强并增加肌肉力量。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可清除短寿和长寿浆细胞并减少致病性抗体产生。

问题与展望

MG 相对少见、研究对象入组困难、发病机制仍未完全阐明、临床研究设计敏感性不足以及存在安慰剂效应等。

由于 MG 是抗体相对明确的自身免疫病，探索针对致病性抗体产生各个免疫病理环节的特异性靶向治疗才是未来的研究方向，而组织高质量的真实世界临床研究可能是目前随机、双盲和安慰剂对照研究的重要补充，有助于更加客观反映药物的真实疗效。

本文转载自公众号「征战重症肌无力」，ID：ConquerMG，感谢作者授权修改发布。

赵重波

复旦大学附属华山医院神经内科副主任，主任医师、副教授、博士生导师。

中华医学会神经病学分会青年委员兼神经肌肉病学组委员、上海医学会神经内科专科委员会委员兼神经内科专科委员会神经肌病组委员，上海市医师协会神经内科分会委员兼秘书，中国研究型医院学会神经科学专业委员会常委。

一直从事重症肌无力和肌病的临床工作，从医以来共发表论文100余篇，其中SCI杂志45篇（第一作者和通讯作者25篇），主编《神经内科病例分析—入门与提高》和《神经科高手是如何炼成的》，主译《简明神经肌肉疾病学》。

编辑 | 王弘

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题图 | 站酷海洛

参考文献

[1]  赵重波, 罗苏珊. 重症肌无力多靶点治疗的现状和问题 [J]. 中华神经科杂志,2018,51(12):937-941.

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