再看《攀登者》，记得好好分析：低氧诱导因子！（内心OS：辣么长记不住）| 解读诺贝尔生理学或医学奖
北京时间昨天傍晚，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，威廉·凯林、彼得·拉特克利夫和格雷格·塞门扎因发现细胞如何感知和适应氧气供给的成就而获得表彰。
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来源/诺贝尔奖官网
！！！值得一提的是，三位科学家中，来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林和美国约翰·霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎此前都已经接受世界顶尖科学家协会的邀请，将于本月末来沪参加第二届世界顶尖科学家论坛。
来源/世界顶尖科学家协会
“氧气感知通路”是神马？
当北京时间7日17时30分，诺贝尔奖委员会总秘书长托马斯·佩尔曼宣布2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单时，这是大部分人都有的疑问。
细胞如何感知和响应细胞外的氧气供给，这种偏专业的表述对于普通人而言的确有些拗口。咖啡师专访中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生化与细胞所)癌症信号转导与代谢研究组组长高大明研究员，他曾在哈佛大学接受博士后训练，而他的博士后导师、哈佛医学院魏文毅教授是本年度诺奖得主威廉·乔治·凯林的杰出学生。
“众所周知，对地球上的生物体来说，氧气非常重要。然而，我们的细胞如何感知氧气的浓度并随之改变行为的，之前并不清楚。”高大明说。氧气浓度上升抑或是下降，在细胞层面基因的表达等生理活动都会随之改变。这个过程实际上是通过一个叫做“低氧诱导因子（HIF）”的蛋白质分子来调控的。
“今天得奖的三位科学家，他们在发现、解读HIF的功能及其如何感知氧气方面，做出了杰出的贡献。”高大明介绍，HIF是一个转录因子，可以与DNA结合开启某些基因的表达。
HIF蛋白在低氧气浓度时会积累，使细胞开启应对低氧环境的系列基因表达；而在氧气浓度高的时候，HIF会发生羟基化，然后该因子被泛素蛋白酶体系统降解。如此，细胞可以通过感知氧气并对HIF的调节，实现对细胞中基因表达的控制，来应对机体氧含量的变化。
“HIF蛋白调控的一个非常重要的下游生理过程是血管生成。”高大明表示，“换句话说，在没有氧气的时候，机体会长出更多的血管来增加血供，促进氧气的传递。”癌症病理条件下，肿瘤会向机体索取大量营养，HIF下游的血管生成通路在肿瘤里就会异常活跃，因此，对HIF功能的研究，对我们理解肿瘤的发生发展乃至治疗，也有着重要意义。
“威廉·凯林教授原来是一名肿瘤科医生，他发现在肾癌患者中抑癌基因VHL的丢失，导致肾内会长出很多血管——实际上就是由于HIF积聚造成的。凯林教授进一步发现VHL基因就是负责来清除HIF蛋白的关键分子。”也就是说，HIF诱导的低氧的通路活化，对肿瘤的生长很重要。科学家了解该过程后，就可以针对性地开发药物。事实上，现在临床上不少药物就是针对抗血管生成的：贝伐单抗、小分子激酶抑制剂等等。
“因此三位诺奖得主的研究对目前肿瘤的临床治疗提供了很重要的理论基础。”
“祝贺老板获诺奖！怀恋在Dr. Semenza指导下度过的约翰霍普金斯时光，每次实验室组会、个人汇报的深入讨论，紧张而富有成效。”昨日，上海交大医学院附属仁济医院血液科主任医师王婷在朋友圈发出一条祝福，几年前她曾以访问教授的身份在格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）的实验室工作了一年多的时间，她的办公室就在刚刚揭晓的2019年诺贝尔生理学或医学奖三位得主之一的塞门扎教授办公室隔壁。
王婷医生与“老板”塞门扎
“一年两个月并不是很长的时间，但对我来说确实是‘紧张而富有成效’。”回忆起那段经历，王婷对塞门扎教授十分感激，他不仅指导了王婷的科研，合作发表了一篇高水平论文（王婷是第一作者、塞门扎教授为通讯作者）；更帮助这位来自中国的临床医生争取到了在约翰霍普金斯医院血液肿瘤科跟随科主任每周两个半天门诊和查房的机会，这些宝贵经历令王婷收获颇丰。
塞门扎教授一直专注于HIF领域的研究，他勤奋治学，为学严谨，同时又开放合作乐于助人。
“他的办公室堆满了各种文献，办公桌上的两台巨大的显示屏也总是显示着各种最新研究。他与外界的交流很多，常和有共同研究兴趣的各领域专家探讨，碰撞火花，再进行开诚布公的合作。”王婷回忆说，塞门扎教授也是严格的，特别是单独汇报进展的时候，常常感到压力，但研究遇到困难，他总会帮助分析讨论原因，一起找解决方案。
上海交通大学基础医学院院长程金科将三位科学家的工作称为“奠基之作”，因为后来世界各国包括中国科学家的利用HIF开发抗血管生成的药物等工作都是在此基础上推进的工作。
中国科学家聚焦在这一领域的努力中也有重要突破——程金科和同事于2007年发现HIF在缺氧情况下也是被调控的，调控机制与三人发现的机制有联系，但也存在新的调控点。肿瘤局部缺氧就会激活HIF，营造血管为自己供养。正是基于缺氧调控机制在肿瘤血管生成中的重要作用，临床药物的开发已开展多年，研发者正探索能够抑制血管生成的治疗方案。
来源/诺贝尔奖官网
此外，高原红细胞增多症是由于高原缺氧环境刺激体内红细胞过度增生，导致血液粘稠、血流瘀滞，甚至血栓栓塞，从而对机体各系统和器官功能产生影响，是高原居民或长期移居高原居民中发病率最高、危害最大的慢性高原病。在发病机制上，其实是由于机体对缺氧的自我保护反应。人体在缺氧状态下，HIF基因会上调，导致促红细胞生成素过度分泌，从而引起了红细胞的过度生成。瑞金医院血液科自2017年起在西藏日喀则市人民医院进行红细胞单采术治疗高原性红细胞增多症，已取得了良好的效果。