国产阿尔茨海默症新药获批：17年无新药，跨国药企折戟，曙光在中国？

中国约有阿尔茨海默症患者一千万人，是世界上患者人数最多的国家。迄今为止，FDA批准治疗阿尔茨海默症的药物仅5个。过去近二十年，国际制药巨头累计投入超过六千亿美元致力于特效药开发，但320余个进入临床研究的药物无一例外败下阵来。“971”获批的消息一出，患者家属倍感振奋，但也有质疑——全世界都束手无策的绝症，竟由一个非阿尔茨海默症研究科班出身的科学家率先突破了？加上临床试验数据的说服力不强，玄乎的药物作用机理，不少医药圈人士对其疗效持观望态度。

中国约有阿尔茨海默症患者一千万人，是世界上患者人数最多的国家。（IC Photo /图）

南方周末记者 马肃平

责任编辑 曹海东

本文首发于2019年11月4日南方周末

还记得年初大热的电视剧《都挺好》吗？爱“作”的苏大强最后靠着阿尔茨海默症强行“洗白”，迎来了团圆大结局。这部剧也让被俗称为“老年痴呆”的疾病再次走入公众视线。

每3秒钟，地球上就会有一人步入阿尔茨海默症的世界。这是一种严重的认知障碍，新的事物被阻隔在他们的世界之外，过去的记忆却深陷在他们的脑海中，反复闪现。

这亦是药物研发的“坟地”。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗阿尔茨海默症的药物仅5个。过去近二十年，辉瑞、礼来、罗氏、强生等国际制药巨头累计投入超过六千亿美元致力于特效药开发，但320余个进入临床研究的药物无一例外败下阵来。

2019年11月2日，情况有了变化。当晚，国家药品监督管理局在官网宣布，批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”，代号：GV-971）的上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

这款加持了“中国原创”的治疗药物，由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药有限公司（以下简称绿谷制药）接续硏发成功。

“九期一填补了这一领域17年无新药上市的空白，将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。”研发单位之一的中科院上海药物研究所在官网中称。

国内原创新药吊打欧美研究成果，攻破阿尔茨海默症的曙光真的在中国？

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结束17年无新药上市历史

“971”源于一个团队的努力。中科院上海药物研究所学术所长、研究员耿美玉带领的团队，从海藻提取物中找到一种有效成分，被证明对阿尔茨海默症有效。1997年，团队建立了第一个独立实验室，在科学道路上迈出了第一步，药物故被称为“971”。

绿谷制药此前在接受媒体采访时表示，在“971”的研发上，公司累计投入了30亿元用于药物研发、临床试验及上市申报等工作。产品正式上市后，商业化权益归绿谷制药所有。

根据中科院上海药物研究所披露的信息，共有1199例受试者参加了临床试验。其中，3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头，全国34家三甲医院参加，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。

中国约有阿尔茨海默症患者一千万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加剧，到2050年这一数字预计将突破四千万。治疗及照护费用，不仅会给患者家庭带来沉重的负担，也足以拖垮任何一个国家的医保系统。

“在这种情况下，赶紧发明几个好用的药物是包括药厂、监管机构、患者、科学家等各个利益相关方的共识。”浙江大学生命科学学院教授王立铭写道，各国监管机构也会在权力范围内对这类药物开绿灯，包括降低临床数据要求，加速审批流程等。

“971”也不例外。2018年10月，“971”向国家药监局提交了新药上市申请，并作为“十二五”及“重大新药创制专项”，进入国家药品审评中心的优先审评通道，不到一年便完成了从受理到审批的全过程。

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疗效待更多数据支撑

“971”获批的消息一出，患者家属倍感振奋，但也有质疑——全世界都束手无策的绝症，竟然由一个非阿尔茨海默症研究科班出身的科学家率先突破了？加上临床试验数据的说服力不强，玄乎的药物作用机理，不少医药圈人士对“971”的疗效持观望态度。

一直以来，“971”的临床数据都颇受国内外医药界的关注。2019年9月底，在中国医药创新与投资大会专设的“临床数据全球首发”专场，耿美玉解读了“971”的三期临床试验数据。

南方周末记者在现场注意到，药物在治疗第4周即出现显著疗效，且持续稳定地改善患者的认知功能障碍。但在最关键的24周到36周，没有接受“971”治疗的安慰剂组，情况突然出现了恶化。

“971”因疗效评估、药物机理等数据说服力不强，受到众多医药界人士质疑。（资料图/图）

这让众多业内人士颇为费解，“24周到36周的数据太诡异了，发生了什么？”ADAS-Cog是一个被广泛使用的认知能力测试指标，一般不会在轻度阿尔茨海默症患者中出现快速变化。

“说服力不强，如果再多一种认知量表验证，可能更加合理。”一位从事药物研发的人士评论道。但根据耿美玉现场的解读，只有这一个认知测量的指标被改善。

三期临床试验是一种新药治疗作用的确证阶段，最终为药物注册申请获批提供充分的依据。通常而言，阿尔茨海默症进展缓慢，病情评估相对困难，因此需要大样本的长期临床观察。正因此，“971”仅持续36周的三期临床广遭诟病。

药物作用机理，也是新药研发必须回答的问题。国际主流科学界认为，阿尔茨海默症是一种“脑子的病”，脑内过量产生的β-淀粉样蛋白是发病的主要原因，主流的药物研发大多也针对这种蛋白沉积展开。

但耿美玉不这么认为。她在动物试验中发现，肠道菌群失衡导致了机体炎症，炎症跑到大脑里去，导致了大脑的炎症。“这个药的好处不是头痛医头，脚痛医脚，它能够改变肠道菌群的失衡，进而减少大脑炎症。”在CCTV9纪录片《科学的力量》中，她如此解释。停顿片刻后，不禁哽咽，“22年的研发很孤独，没人理解你，这东西为什么有效。”

“肠道菌群本来就有点玄乎。”王立铭觉得，加之绿谷制药母公司曾有过“抗癌中药”虚假宣传被央视曝光的黑历史，业内人士的质疑可以理解。微博认证为松鼠科学会成员的“冷月如霜”赞同了这一观点，“你可以观察到变化，但作出的解释不一定有道理。”

根据公示信息，绿谷制药将建造一个总建筑面积约5万平米的药物生产基地，用于生产“971”，年产60亿粒。绿谷制药的官方微信亦表示，公司已做好生产、销售的各项准备，药品年内投放市场。同时，绿谷将启动“九期一”上市后研究和真实世界研究（注：指研究数据来自真实的医疗环境），并正在积极推进国际多中心临床研究项目，期望早日惠及全球患者。

目前，国家药监局对该药“有条件批准上市”，要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，按时提交有关试验数据。通俗地解释，药物能卖，但需要在一段时间内进行更多研究，以便药监局判断药物究竟是否靠谱。

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