国产阿尔茨海默症新药上市： 定价4万一年，研究者回应造假质疑

耿美玉：所有研究都有据可查，目前对“九期一”作用机制的研究只是冰山一角，以后会以脑肠轴为基础进行深入的机制探索。吕松涛：欢迎饶毅等提出质疑的科学家和临床医生加入到关于肠道菌群的研究中，进一步揭示该药的作用机制和临床疗效。
绿谷制药：预计将于2020年3月开展国际多中心临床试验，2024年完成，争取在2025年完成新药全球注册申报。

南方周末记者 崔慧莹

责任编辑 马肃平

本文首发于2020年1月1日《南方周末》

迄今为止，FDA批准治疗阿尔茨海默症的药物仅5个。2019年11月2日，国家药监局批准了“九期一”的上市注册申请。（南方周末记者 崔慧莹/图）

备受争议与瞩目的国产阿尔茨海默症新药“九期一”（GV971）终于揭开了神秘面纱。从2019年12月29日开始，患者可凭医生处方，在全国各大专业药房（DTP药房）购买了。

这是17年来，全球范围内第一个被批准用于治疗阿尔茨海默症的新药。2019年11月2日，该药由国家药品监督管理局有条件批准上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

“一盒895元，病人服用一个月（28天）是3580元，一年4万元左右。”在12月29日召开的九期一全球战略发布暨第一届脑肠轴论坛上，上海绿谷制药有限公司（以下简称绿谷制药）董事长吕松涛在公开药品定价时说，未来将努力推动该药进入国家医保。

他表示，过去十年，其公司依靠注射用丹参多酚酸盐（用于冠心病稳定型心绞痛）等现有药物，积累了30亿元左右的利润，全部投入到了九期一研究中，未来拟斥资30亿美元启动九期一的全球临床实验研究。

九期一获批后，针对该药临床试验数据造假、药物作用机理不明确的质疑声不断，不少业内人士对其疗效亦持观望态度。（详见2019年11月4日南方周末《国产阿尔茨海默症新药获批：17年无新药，跨国药企折戟，曙光在中国？》

“科学发现一定是伴随着质疑的，需要更多的临床、更多的数据说话，这是科学追求最本质的价值。”九期一的研发者、中科院上海药物研究所研究员耿美玉说，她的研究资料有据可查，而对于该药如何起效的研究，则刚刚走出万里长征的第一步。

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回应诸多质疑

发布会伊始，耿美玉就在现场播放的一段17分钟视频中，讲述了该药的研发历程。她把一个瘦小身影走在崎岖窄道上的漫画作为PPT背景，谈及20余年不被理解、难获资金支持的孤独心境时，声泪俱下。

这是在被知名学者、首都医科大学校长饶毅实名举报学术造假之后，耿美玉首度现身接受媒体采访。她与上海交通大学医学院附属精神卫生中心教授肖世富、北京协和医院神经医学科教授张振馨等九期一中国3期临床主要牵头研究者，共同回应了关于该药如何通过肠道菌落治疗脑病患者、其临床试验数据是否充分真实有效等一系列质疑。

11月29日，饶毅在写给国家自然科学基金委员会主任李静海的信函中称，耿美玉发表在《细胞研究》（cellresearch）上关于GV971的研究，“不造假是不可能的”。

事件发酵后，饶毅向媒体回应，信件“没有发出，有过草稿”。此前他曾在朋友圈对该研究评价称：炎症与老年痴呆的关系虽然有人提出，但从来是悬而未决，不非常懂老年痴呆疾病的耿研究员对老年痴呆机理问题一锤定音；肠道菌群影响脑也有人提出，离被广泛确切接受差九千八百里。

对此吕松涛回应称，“一个新事物被质疑是非常正常的，但是如果没有任何依据，就说‘不造假是不可能的’，这句话好像有点过于随意了。”他表示，欢迎饶毅等提出质疑的科学家和临床医生加入到关于肠道菌群的研究中，进一步揭示该药的作用机制和临床疗效。

“九期一”因疗效评估、药物机理等数据说服力不强，此前受到众多质疑。耿美玉回应称，所有研究都有据可查。（南方周末记者 崔慧莹/图）

耿美玉则表示，关于九期一作用机制的研究长达二十多年，过去认为九期一是靶向Aβ（国际上将治疗该疾病的位点定位于Aβ淀粉样蛋白），但2015年国际上关于肠道菌群与神经疾病关联的假说不断被大家认知时，团队将研究重点转移到了九期一是否可以通过肠道菌群发挥作用。

“仅发表在《细胞研究》上的那篇文章，我们前后做了2700多只老鼠，23次试验，互相佐证，这才有了今天谈到的作用机制。”她表示所有的研究都有据可查，目前对九期一作用机制的研究只是冰山一角，以后会以脑肠轴为基础进行深入的机制探讨。

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1000万病人的福音？

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

在我国，目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年患病人数将超过4000万，比加拿大的总人口还要多。快速增长的老龄人口和沉重的照护负担，是当下社会不得不面对的紧迫问题。

但自人类发现阿尔茨海默病一百多年以来，全球用于临床治疗的药物只有5款。全球各大制药公司在过去的二十多年里，相继投入六千亿美元研发新的治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

从早期实验开始，GV971已经令专家感到兴奋。“给小老鼠棉花片让它们睡在上面，有认知障碍而没有用药的老鼠直接就躺上了，而另一只老鼠吃了药以后就很‘聪明’了，会把棉花片弹松了再躺下。”张振馨模仿着小老鼠拨动前爪的动作说。

即将78岁的张振馨告诉南方周末记者，她工作了53年，国内很多痴呆和帕金森的药物研究都由她牵头。“有位参与临床试验的患者是教授，吃药后有明显好转，又回到了讲台上，结果令人惊喜，让我对九期一这个药很有信心。”

官方资料显示，九期一进入临床试验以来，先后有1199例中国受试者参加临床试验研究。三期临床试验共完成了818例受试者的服药观察，结果显示九期一有效率为78%，可以持续、明显改善患者的认知功能，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

多位专家提到，对阿兹海默症患者及家属来说，要负担的不仅是药物，还有照料费用等。

2018年4月，北京宣武医院神经内科主任贾建平教授及其团队发表的《阿尔茨海默症在中国以及世界范围内疾病负担的重新评估》显示，美国患者治疗用药加上照料费用人均需要4万美金一年，国内费用在13万元人民币左右，其中超过67%是交通住宿费、家庭日常护理费等非直接医疗费用。

吕松涛说，如果能在疾病早期服用药物控制疾病病程，照料的费用有望降低50%。

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计划明年3月启动全球临床试验

中国人研发的新药，会不会再度陷入只对中国人有效、对外国人无效的怪圈？在质疑声中，九期一公布了其开展全球临床试验的计划。

12月29日，绿谷制药宣布，未来拟投入30亿美元，支持该药物上市后真实世界研究、国际多中心3期临床研究“绿色记忆”、扩大适应症研究和机制深入研究等。

12月29日，绿谷制药公布了国际多中心3期临床研究计划。（南方周末记者 崔慧莹/图）

其中，国际多中心3期临床研究，将以超过两千例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心，开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验，进一步深入验证九期一的临床价值。

“我们的研究非常严谨，还纳入了生物标志物来支持阿尔茨海默病的诊断，测量肠道菌群以及外周神经炎症的指标，并且通过评估神经退行性病变的指标，比如核磁来测量神经纤维丝轻链，来衡量九期一对病程改变的作用。”作为九期一国际多中心三期临床试验方案设计者、首席科学家，美国克利夫兰医学中心卢鲁沃脑健康中心主任杰弗里·卡明斯（Jeffrey Cumming）说。

然而有质疑者称，九期一研究指标单一，生物标志物不明确。而实际在中国治疗阿尔茨海默病新药临床研究指导原则中，也并没有要求进行生物标志物检测。国际多中心3期临床研究“绿色记忆”如能顺利推进，对其“疗效”成谜的争议，或能得到进一步的科学证据。

按照绿谷制药的计划，他们将在2024年完成国际多中心临床试验，争取在2025年完成新药全球注册申报。

绿谷制药副总裁、全球临床首席运营官李金河表示，国际多中心3期临床试验的计划，已经与美国、欧洲的药监机构进行过交流，目前需要递交正式的临床研究申请（IND），预计2020年2月递交，试验计划于3月份开始。

九期一此前已完成的中国3期临床试验，是由新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理的，该机构将继续负责九期一国际多中心3期临床试验的管理。

“看到九期一在中国患者身上有这么好的疗效，我们希望把这个药惠及国际阿尔茨海默病患者，坚信在国际上一定会有类似的疗效发生。”在三期临床试验揭盲时，激动得抹着眼泪挥拳的吕松涛，又憧憬起角逐全球市场。

值得注意的是，此前全球获批上市的5个阿尔茨海默症药物——多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚以及多奈哌齐+美金刚复方制剂等，作用机制均为胆碱酯酶抑制剂或NMDA拮抗剂，以达到改善脑血流量，促进脑认知功能恢复，延缓病情发展的作用。

九期一的上市为新药研发者开拓了一个路径方向，为患者提供了一种治疗疾病的选择，但实际上，我们距离战胜阿兹海默症，仍有很遥远的距离。

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