商务统计学基础 | 第三章 假设检验：假设检验中的样本量计算
前一节提到，假设检验也会涉及到样本量计算，尤其是在临床试验中。假设一个新药研制成功，正在进行上市注册，请问药监局会做出什么样的原假设？假设它有效，还是无效？答：当然是无效。因为对于药监局而言，这是一个更加保守的假设。除非在上市审核过程中，药厂能够提供足够的证据推翻原假设。怎么提供足够的证据呢？主要的证据来源是临床试验，尤其是第三期临床试验（假设前两期非常顺利）。据相关媒体报道，某药厂在开发二价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的过程中，在一至三期临床试验中花费的资金高达47498.7万元，其中每个试验样本平均投入费用达到3.3万元，这显然是一笔巨大的开支。因此，药厂有很大的动力去尽可能节省开支。而节省开支最有效的办法就是减少样本量，因为临床实验的开支主要取决于样本量的大小。但是，这样做的坏处是什么？会影响第一类错误吗？答：不是的，因为第一类错误永远可以受到良好控制。主要影响的是第二类错误，即：对立假设是正确的，但是人们错误地接受了原假设。在新药上市这一例子中，第二类错误是错过良药。对于药厂而言，自然不希望千辛万苦研发成功的良药无法上市。因此，不仅仅第一类错误的概率要控制，第二类错误的概率也要控制的越小越好。所以为了降低第二类错误的概率，药厂会希望样本量越大越好。但是，样本量越大，成本也就越大。因此就产生了一个有趣的问题：一方面两类错误水平都想得到有效控制，另一方面又想要尽可能节省样本量。请问：这其中的矛盾应该如何协调？本节将以均值检验问题为例，详细探讨一下这个问题。
单边假设检验
首先考虑单边假设的均值检验问题，假设总体均值为参数，需要比较均值参数和某个给定数值的大小关系。那么假设检验问题可以设置为。通过3.4节的介绍可以知道，该假设检验问题的决策规则是当时，接受原假设；反之当时，接受对立假设。由于样本量的取值需要使得第二类错误发生的概率得到控制，因此首先需要计算第二类错误发生概率的表达式。在备择假设成立的条件下，第二类错误发生概率的计算过程如下：
请注意，虽然近似服从标准正态分布，但是上式中由于接受了的假设，所以不再近似服从标准正态分布。故上式可继续化简为：其中表示标准正态分布函数。当希望减小犯第二类错误的概率时，等价于希望增加的值。通常也将定义为统计功效（Statistical Power）。当第二类错误概率取时，统计功效为。通过上式可以发现，当样本量增加时，第二类错误概率减小，因此统计功效就会随之增加。因此，为了确定合适的样本量，首先需要确定能被接受的最大第二类错误概率，从而对其进行控制。然而最大可被接受的第二类错误概率通常不由个人主观决定，而是由相关机构建议和规定而来。例如美国FDA就曾在相关指南中建议：生物等效研究的样本量应当满足0.8或0.9的统计功效。这意味着第二类错误概率不能超过0.2或0.1。假设最大可被接受的第二类错误概率为，那么可找到一个最小的样本量，使得第二类错误概率小于等于，计算过程如下：其中为满足要求（即同时控制两类错误）的最小样本量，由于上述计算式的结果可能为非整数，因此在实际应用中通常使用不小于的最小整数来作为最小样本量。基于上述最小样本量的计算公式，可以定义信号强度（Signal to Noise Ratio，SNR）为：。因此，最小样本量仅与参数SNR、α和β有关。一些典型的样本量计算结果如下：表3.7.1 单边均值假设检验中典型样本量计算结果
从表3.7.1可见，随着信号强度SNR的下降，人们所需要的样本量呈现上升的趋势。除此之外还值得一提的是：上述样本量的计算过程中用到了大量的近似公式。近似的效果如何？近似后样本量的计算结果还能否达到统计功效的要求？这个问题可以通过随机模拟实验来进行验证。假设总体真实的均值为，方差，需要比较的原假设是，因此SNR=0.5。假设显著性水平。当统计功效的要求分别为0.8，0.9和0.95时，按照上述典型样本量计算结果表可知，所需的最小样本量分别为25，35和44。接着对于不同最小样本量，随机抽取个服从正态分布的随机数（均值，方差）。然后执行相应的假设检验，记录检验结果。将该实验重复10000次，由此得到10000个检验结果。由于抽取的正态分布随机数总体均值，因此实际上对立假设H1正确，因此在10000个检验结果中原假设被正确拒绝的比例就是对统计功效的一个合理估计。将该估计的结果绘制于图3.7.1的柱状图中：
图3.7.1 随机模拟的统计功效值柱状图（单边假设）
从图中可以看出，在不同目标功效水平下（0.8，0.9，0.95），实际功效与目标功效之间的差距是很小的。这表明，虽然样本量计算公式的推导过程中用到了很多近似关系，但通过近似的样本量计算结果仍能基本满足统计功效的要求。除此之外，由最小样本量的计算式可以发现，最小样本量不仅和第一类、第二类错误概率有关，还和实际总体的均值、标准差有关。那么请问：在进行临床实验之前又如何对总体的均值和方差进行估计呢？答案和2.6节相同。人们可以根据先验知识（例如前人研究结果）进行主观判断，但一种更精确的办法是执行一个规模较小的先驱实验（例如前两期临床实验）。在2.6节置信区间的样本量计算中，关于先驱实验我们已经有这样的结论：先驱实验的样本量越大，正式样本量的估算结果就更加准确。这一结论在单边均值假设检验的样本量计算中仍然适用吗？为此可以借助一个随机模拟实验来验证。首先假设总体的真实均值为，真实方差。原假设。假设显著性水平，目标功效。此时可以计算得：
因此在正式实验中所需要的最小样本量为215。接着设置一个先驱实验样本量为，对于尝试五个不同的取值：10, 20, 50, 100以及200。对于每一个先驱实验样本量，随机生成个正态分布样本（均值，方差）。根据抽样样本估计总体的均值和方差，然后带入公式中计算得到样本量估计值。接着再取个随机生成的正态分布样本（均值，方差），然后模仿前面的过程，用随机模拟的方法计算实际统计功效。对于每一个先驱实验样本量，将上述过程重复10000次，由此形成10000个和的对比结果，并将随机模拟实验的结果绘制于图3.7.2中。图3.7.2 先驱实验样本量与（左图）和（右图）的箱线图（单边假设）
在图3.7.2中，左图绘制的是先驱实验样本量和的箱线图，右图绘制的是先驱实验样本量和的箱线图。图中红色虚线代表的是和。高于该虚线表示估计样本量大于目标样本量，即高估了所需的最小样本量。高于该虚线表示实际统计功效大于目标功效。图3.7.2的结果表明：随着先驱实验样本量的增加，和的中位值都越来越接近1。这意味着先驱实验样本量越大，样本量的估算结果就会越准确；但是在先驱样本不够的情况下，都倾向于低估样本量，并造成实际的统计功效偏低。
双边假设检验
除了单边假设检验问题外，有时也需要解决均值的双边假设检验问题。假设总体均值为参数，需要判断均值参数和是否有显著差异。那么假设检验问题可以设置为。和均值的单边假设问题类似，该双边假设检验问题的决策规则是：当时，接受原假设；反之当时，接受对立假设。由于样本量的取值需要使得第二类错误发生的概率得到控制，因此首先需要计算第二类错误发生概率的表达式。在备择假设成立的条件下，第二类错误发生概率的计算过程如下：
同样请注意，虽然近似服从标准正态分布，但是上式中由于接受了的假设，因此不再近似服从标准正态分布。故上式可继续化简为：表3.7.2 双边均值假设检验中典型样本量计算结果
除此之外，和单边假设的情形相同，最小样本量表达式中的总体均值以及总体标准差也可以通过执行一个小规模的先驱实验来进行估计。在单边均值假设检验问题的样本量计算中，关于先驱实验有这样的结论：先驱实验样本量越大，正式样本量的估算结果就越准确。这一结论在双边均值假设检验的样本量计算中仍然适用吗？为此同样可以借助一个随机模拟实验来验证。首先假设总体的真实均值为，真实方差。需要比较的原假设是。假设显著性水平，目标功效为。此时可以计算得：
因此在正式实验中所需要的最小样本量为263。接着设置一个先驱实验样本量，对于尝试五个不同的取值：10, 20, 50, 100以及200。对于每一个先驱实验样本量，随机生成个正态分布样本（均值，方差）。根据抽样样本估计总体的均值和方差，然后带入公式中计算得到样本量估计值。接着再抽取个随机生成的正态分布样本（均值，方差），然后模仿前面的过程，用随机模拟的方法计算实际统计功效。对于每一个先驱实验样本量，将上述过程重复10000次，由此形成10000个和的计算值，并将随机模拟实验的结果绘制于图3.7.4中。图3.7.4 先驱实验样本量与（左图）和（右图）的箱线图（双边假设）
其中，左图绘制的是先驱实验样本量和的箱线图，而右图绘制的是先驱实验样本量和的箱线图。图中红色虚线代表的是和。高于该虚线表示估计样本量大于实际样本量，即高估了所需的最小样本量。高于该虚线表示实际功效大于目标功效。图中的结果和单边假设情形下的结果一致，即随着先驱实验样本量的增加，和的中位数值都越来越接近1。这意味着先驱实验样本量越大，样本量的估算结果会越来越准确。但是在先驱样本不够的情况下，都倾向于低估样本量，并造成实际功效偏低。双单边假设检验
在3.5节的最后介绍了一个有趣而重要的案例：仿制药上市，并因此引出了双单边检验，这里再简单复习一下。当一款已上市的原创药专利失效时，医药公司可以申请研发该原创药的仿制药，以作为该原创药的替代品。当然两种药品的治疗效果不可能完全相同，因此在实际的仿制药审批过程中，通常需要验证两种药品的治疗效果的差异是否在可接受范围内，而这一验证过程就叫做生物等效性试验。自1984年起，美国FDA被授权通过生物利用度和等效性研究来审批仿制药。而根据我国药监局发布的《化学药生物等效性试验备案范围和程序》文件，在我国仿制已上市的原研化学药品，也都需要进行生物等效性试验备案。因此不论是在中国还是美国，生物等效性试验都是仿制药审批上市的重要环节。在试验设计方面，生物等效性研究通常采用交叉设计（Crossover Design）的方法。这种试验设计方法的特点在于：受试者将会先后接受多种干预措施。从而使得不同干预措施的结果可以基于同一个体，从而减小个体差异等因素对试验结果的影响。在收集了关于两类药品的试验数据之后，生物等效性试验最终可以转化为一个双单边假设检验问题。不妨假设这两类药品的样本量相等都为，第个受试者使用仿制药后试验指标的测量值为，使用品牌药后试验指标的测量值为。记两种药物试验指标测量值之差为，那么有，以表示这两类药品治疗效果总体差异的均值，以表示最大可接受差异。对应的假设检验问题为：，而对立假设为 。很遗憾的是，这样一个假设检验问题并不好处理，于是人们将其转化为两个单边假设检验问题如下：
表3.7.3 双单边假设检验中典型样本量计算结果
从表3.7.3中可见，随着信号强度SNR的下降，人们所需要的样本量呈现上升的趋势。除此之外，和单边假设检验以及双边假设检验的情况类似，上述样本量的计算过程中同样用到了大量的近似公式。近似的效果如何？近似后样本量的计算结果还能否达到统计功效的要求？这个问题同样可以通过随机模拟实验来进行验证。假设两类药品治疗效果差异总体的真实均值，真实方差。而根据我国药监局发布的《生物等效性研究的统计学指导原则》文件，最大可接受药效差异通常设置为。假设显著性水平。当统计功效的要求分别为0.8，0.9和0.95时，按照上述样本量计算公式，所需的最小样本量分别为172，218和261。接着对于不同最小样本量，随机抽取个服从正态分布的随机数（均值，方差）。然后执行相应的假设检验，记录检验结果。将该实验重复10000次，由此得到10000个检验结果。由于抽取的正态随机数总体均值，对立假设和正确，因此10000个检验结果中原假设被正确拒绝的比例就是对统计功效的一个合理估计。将该估计结果绘制于图3.6.5的左图中。除此之外，修改两类药品治疗效果差异总体的均值为，方差，最大可接受药效差异，参数，重复上述操作并将结果绘制于图3.7.5的右图中：
图3.7.5 （左图）和（右图）时随机模拟的统计功效值柱状图（双单边假设）
从左图中可以看出，当时，在不同目标功效水平下（0.8，0.9，0.95），实际功效与目标功效之间的差距很小。而右图的结果表明，当时，在不同目标功效水平下，近似的样本量计算结果达到的实际统计功效明显超过目标功效，这是因为在最小样本量计算的推导过程中用到了不等式。当时，上述不等式中等号成立，不会影响最小样本量计算式的近似效果。而当时，上述不等式中等号不成立，第二类错误发生的概率明显被高估。但值得注意的是，此时的样本量计算结果仍然满足统计功效的基本要求，只是有点浪费样本，所以并不是最优。除此之外，和单边假设以及双边假设的情形相同，最小样本量表达式中的总体均值以及总体标准差也可以通过执行一个小规模的先驱实验来进行估计。在单边和双边均值假设检验问题的样本量计算中，关于先驱实验有这样的结论：先驱实验样本量越大，正式样本量的估算结果也会越准确。下面，我们通过一个随机模拟实验来验证这一结论在双单边均值假设检验的样本量计算中是否仍然适用。首先假设两类药品治疗效果差异总体的真实均值，真实方差，最大可接受药效差异。假设显著性水平，目标功效为。此时可以计算得：
因此在正式实验中所需要的最小样本量为362。接着设置一个先驱实验，样本量为，对于尝试五个不同的取值：10, 20, 50, 100以及200。对于每一个先驱实验样本量，随机生成个正态分布样本（，方差）。根据抽样样本估计总体的均值和方差，然后带入公式中计算得到样本量估计值。接着再取个随机生成的正态分布样本（均值，方差），然后模仿前面的过程，用随机模拟的方法计算实际统计功效。对于每一个先驱实验样本量，将上述过程重复10000次，由此形成10000个和的计算值，并将随机模拟实验的结果绘制于图3.7.6中。图3.7.6 先驱实验样本量与（左图）和（右图）的箱线图（双单边检验）
其中，左图绘制的是先驱实验样本量和的箱线图，而右图绘制的是先驱实验样本量和的箱线图。图中红色虚线代表的是和。左图的结果表明随着先驱实验样本量的增加，的中位数值都越来越接近1。这表明，先驱实验样本量越大，正式实验样本量的估算结果会越来越准确。而右图结果表明，实际功效往往要高于目标功效。本节首先推导了单边假设、双边假设和双单边假设检验问题中，同时控制两类错误时的最小样本量计算公式。然后针对计算公式推导中使用的近似公式可能造成的影响，通过随机模拟实验验证了：样本量的计算结果仍能基本满足统计功效的要求。最后讨论了先驱实验样本量对最终估计结果的影响。至此，我们对假设检验的讨论就告一段落了，下一章我们将开启一个重要的新内容：回归分析。什么是回归分析？回归分析是统计学中最重要的一套方法论，用于研究一个或者多个指标与一个感兴趣的因变量之间相关关系的方法论，有着极为广泛的应用场景，敬请期待。
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