原辅料相容性试验法规要求和影响因素浅谈

原辅料相容性试验在制剂开发过程中十分重要，为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。辅料的各项性质，以及外界各种因素都有可能影响原辅料相容性，在制剂研发的初期就需要进行考察。法规对各种剂型的原辅料相容性考察做了硬性的规定，但是并没有提供详细的试验操作细节，这需要我们遵循科学的原则，进行合理的实验设计。在做原辅料相容性试验时，我们现在主要关注原辅料化学反应导致形状改变，药物含量降低和杂质升高等，而在实际操作过程中，辅料的吸附以及原辅料形成复合物等其它复杂情况也可能影响药品质量，应该予以注意。

各国对原辅料相容性试验要求

中国对原辅料相容性，在化学药物制剂研究基本技术指导原则中的“四、处方研究”，“(二)辅料”“2、相容性研究”部分

药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。药品申请人可以通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择不宜的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。例如口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的(如稀释剂等)，可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的(如润滑剂等)，可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法或其他适宜的试验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照试验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。”如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用试验数据证明处方的合理性。

ICH 指导原则Q8(R2)PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT中的“2.1.1”章节中

要求在制剂研发开始阶段进行原辅料相容性试验。应该评估在3.2.P.1所列赋形剂的药物和辅料的相容性，对于多个原料药，还应该讨论各原料药之间的相容性。

在FDA发布的“Chemistry Review of Question-based Review (QbR)

Submissions”

原辅料相容性也有要求。ATTACHMENT2: QbR QUESTIONS - DRUG PRODUCT (CHEMISTRY)部分，第9条：9. What evidence supports excipient-drug substance compatibility andif applicable, excipient-excipient compatibility?

FDA发布的仿制药案例(QbD)里面也有提及

“Quality byDesign for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms ”原辅料相容数据如表1和表2。从表中可以发现，原料药和辅料的比例和中国对口服固体制剂的要求并不一样，此处采用的药物和辅料的比例为1：1，同时也考察了N-1模式的相容性试验。网上有人分析，美国对原辅料相容性的指导原则规定的药物和辅料的比例为1:1，然而经过检索，并没有发现此类指导原则。此种提法的出处可能就在这里。在另外一个关于缓释制剂的案例“Quality by Design for ANDAs:An Example for Modified Release DosageForms”原辅料相容性试验也采用的如表1和表2的形式。

从以上的检索我们可以发现，除了中国指导原则中对口服固体制剂的原辅料相容性有试验操作的规定以外，其他国家和地区并无更详细的介绍。

原辅料不相容的原因

原辅料相互作用后导致的药物不稳定可以归咎为以下3 种情况：①由原辅料本身造成，包括原辅料的物理化学性质、水分、杂质、比表面积、晶型等；②处方设计造成，包括原辅料比例、混合方式、制粒方式、包装等；③外围环境导致，包括温度、湿度、光照等。

化学反应

我们在研究原辅料相容性，通常情况下主要考虑原辅料是否发生化学反应，通过HPLC的方法检测药物的含量和杂质的含量，而导致原辅料之间不相容化学因素主要包括：辅料中杂质的影响；辅料物理结构的影响；辅料功能性质的影响。

辅料本身性质或者加工过程残留的物质都有可能影响原辅料相容性，例如我们经常听说，还原糖(如乳糖)与伯胺和仲胺类药物会发生美拉德反应，这是一个非常典型的例子。其他的辅料的不相容情况如表3。

刚才我们提到原辅料相容性，主要关注化学反应，其实还有另外两种情况，例如原辅料形成复合物，以及辅料对原料药的吸附等，可能影响药物的晶型和溶出释放等，制剂工作者应该在实际工作中引起注意。

形成复合物

四环素可与碳酸钙形成难溶性复合物、苯巴比妥可与PEG-400 形成难溶性复合物，这些都导致主药溶解度和口服生物利用度下降。

辅料吸附

西吡氯铵的阳离子可以被硬脂酸镁颗粒表面的硬脂酸阴离子所吸附，导致西吡氯铵的抗菌活性下降。马来酸依那普利可以被微晶纤维素所吸附，导致晶型改变，无定型增多，并且发生降解，形成不稳定的马来酸胺和阴离子，而采用磷酸氢钙时就可以避免这一现象。上述情况的出现，需要在原辅料相容性试验过程中引入DSC等多种分析手段，不能只局限于HPLC进行含量和杂质分析。

多种外界因素有可能影响原辅料相容

例如水分，光照，温度，机械应力以及pH值等，在具体案例中应该进行具体的分析。

结语

原辅料相容试验，从制剂研发者的角度看，为制剂辅料和制剂工艺的选择确定提供有效的数据。从监管者的角度看，提供原辅料相容试验数据，是评价辅料是否影响产品质量的重要考虑。从国内外药品监管机构的相关要求检索可以发现，对原辅料相容试验操作并没有进行过多的具体规定，所以，研究人员应该根据各个品种的特点设计试验的条件和方式，研究设计得合理、科学即可，最关键的是研究者能够获得有效和有价值的信息。本文主要通过文献的检索和前人经验汇总而成，可能有不详细或者遗漏的地方，请大家批评指正。

参考文献

http://www.dxy.cn/bbs/thread/35330375#35330375

胡士高, 孙备. 口服固体制剂原辅料相容性研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2012, 29(9):789-793.

https://google2.fda.gov/search？q=drug+excipients+compability&client=FDAgov&site=FDAgov&lr=&proxystylesheet=FDAgov&requiredfields=-archive%3AYes&output=xml_no_dtd &getfields=*

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1616/83417 html