最新糖尿病新药Ertugliflozin合成路线及晶型专利汇总

2017年12月20日，FDA批准了新型SGLT-2抑制剂类糖尿病药物Ertugliflozin，其为全球第七个此类药物。Ertugliflozin是由辉瑞和默克公司联合开发的。2018年，该产品在美国推出，作为饮食和锻炼的辅助手段，以改善2型糖尿病成人的血糖控制。其外，该药物还在临床研究对于肥胖症的治疗，但是这项研究最近没有更新报告。2016年SGLT-2抑制剂的销售额为25.5亿美元，占糖尿病药物市场6%的份额，其中卡格列净的销售额超14亿美元，达格列净的销售额为8.35亿美元。

Ertugliflozin结构式和3D模型如下：

合成思路推导如下：

这个分子看上去化学问题不是特别大，但是其主要解决的问题是1中的桥环的构建。 下面是笔者就该分子的文献报道合成路线的汇总，供大家参考和借鉴。 

该路线总共13 步，其中羟基的保护和脱保护共7步，保护基团的选择非常重要。关键步骤是化合物11到化合物12的醚键的断裂和化合物12到化合物14的环醚键的形成。

该路线整体比较和谐，没有特别复杂的步骤，其中中间体26的结构笔者没有画出来，大家感兴趣的可以思考一下，化合物25到化合物26，化合物26到化合物27的具体历程，这是糖类化合物中开环再关环的特别经典的操作。

这条路线的最大特点是，一开始就把环醚键打开，到最后几步才把环醚键关上，这样就可以避免糖类化合物的比较难纯化的问题。

晶型专利汇总

1.专利号：US2010056618；申请人：辉瑞；申请公布日期：2010年3月4号；保护Ertugliflozin的L-焦谷氨酸和脯氨酸形式。其模型如下：

2.专利号：WO 2014159151；申请人：MSD international gmbh；申请公布日期：2010年3月10号；保护Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制备方法。

3.专利号：WO 2016189463；申请人：印度太阳药业；申请公布日期：2016年12月1号；保护Ertugliflozin的L-焦谷氨酸形式的制备方法和Ertugliflozin的脯氨酸（1：2）的制备方法。

4.专利号：CN 105646603；申请人：孙霖，申请公布日期：2016年6月8号；保护Ertugliflozin的晶型A。

5.专利号：CN 105646604；申请人：孙霖，申请公布日期：2016年6月8号；保护Ertugliflozin的晶型B。

参考文献：

1，WO2010023594

2，CN103497199

3，US8080580

4，US2017342100

5，EP3226874

6，WO2016088081

7，WO2014159151