药品包装材料之橡胶类

2018年4月16日国家药品监督管理局颁布的《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》定义了弹性体密封件，主要指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体密封件。其中橡胶更为大家熟悉，比如注射液或者冻干粉针使用的胶塞很大一部分都是橡材质。橡胶的特点是在很宽的温度范围内具有优异的弹性，所以又称弹性体；由于成型时发生不可逆的交联反应，橡胶也被称为热固性弹性体。而热塑性弹性体相对来说应用没有橡胶广泛，属于比较新颖的包装材料。但是它具有独特的优势，特别是环保节能的特性，以后将会得到越来越多的关注。

天然胶塞停止使用

根据原国家药品监督管理局2000年国药管注[2000]462文件规定：所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)于2004年底以前一律停止使用普通天然塞。国食药监注[2004]391号文件规定，2005年1月1日起，新药、已有国家标准药品、进口药品、医院制剂的申请及其变更药包材的补充申请，不再受理采用普通天然胶塞作为包装。自此，药品包装材料应用中，天然橡胶退出了历史的舞台。

橡胶和热塑性弹性体分类

药品包装常用的橡胶材料主要有：聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化(氯化/溴化)丁基橡胶、硅橡胶、三元乙丙橡胶等；按照橡胶组件的结构，可分为：有隔层密封件、无隔层密封件；按照加工工艺，可分为：覆膜工艺、涂膜工艺和镀膜工艺等。

卤化(氯化/溴化)丁基橡胶在注射剂和冻干分针剂的胶塞应用中最为广泛，相关的质量标准也比较健全。而聚异戊二烯橡胶塞相对来说应用较少(咨询橡胶厂家，表示密封性能和老化性能相对较差)，聚异戊二烯橡胶胶塞也无对应的质量标准，聚异戊二烯橡胶更多的作为针头帽和垫片而广泛使用。硅橡胶主要在口服制剂中使用。三元乙丙橡胶密封圈因其优良的耐老化性、密封性而被用作特殊部件用包装容器的常用密封材料，但目前并无其对应的检测标准。各个材料对应的用途和标准，见表1和表2。

而热塑性弹性体被称作“第三代合成橡胶”，广义地讲是指在常温下具有橡胶的弹性，高温下可塑化成型的一类弹性材料，简称TPE (Thermoplastic Elastomer)。狭义地讲，TPE是苯乙烯系热塑性弹性体，是一种以SEBS(氢化苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物)为基材通过共混改性而成的热塑性弹性体。由于热塑性弹性体性能卓越，在业界享有“橡胶黄金”之美誉。TPE具备无毒、无臭、无害等优点， 有优良的耐热性、耐低温性、耐一般化学品性，其加工工艺简化，且可l00％完全回收，环保又节能。

为了隔离胶塞与药物的直接接触，避免橡胶对药物成分的影响，从而改善胶塞与药物之间的相容性问题，可对胶塞进行镀膜、涂膜或者覆膜，见表3。

橡胶和热塑性弹性体比较

热塑性弹性体胶塞的生产省去了配料、炼胶、预成型和除边等工序，整个生产流程缩短了近3/4，节约能耗60%以上，生产效率大大提高(通常丁基胶塞的生产周期为7天，热塑性弹性体胶塞则只需3个小时就可以完成生产)。橡胶和热塑性弹性体配方体系和加工工艺比较，见表4。橡胶和热塑性弹性体在性能上也有各自的优势，如表5所示，在实际产品开发中可以根据需求加以挑选，但是目前从包材批准厂家数量上看，热塑性弹性体数量要远远低于橡胶，可见其应用并不广泛。

表5橡胶和热塑性弹性体性能比较

橡胶或者热弹性体可能导致的包材相容性问题

药品与密封件长期接触后，可能会发生密封件组分(和/或组分的降解产物)向药品中迁移。密封件中某些具有化学活性的低分子有机物，如硫化体系中的添加物等迁移进入药品中，可催化或与药品成分发生化学反应，导致药品颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，活性成分降解速度加快等；密封件中某些非化学活性的低分子有机物，如表面硅油等迁移进入药品中，造成不溶性微粒增多，并可能絮凝成线状物，造成可见异物超标；密封件无机填料引入的元素或离子(如：Mg、Zn、Al、Si；及有害的Pb、As、Cd、Co、Sb等)会迁移到药品中，导致某些药物产生沉淀，或产生潜在的安全性风险等；密封件中某些具有生物毒性的有机物，会导致潜在生物学反应，影响密封件的溶血性能，或导致细胞毒性超标等。

另外，有些药物活性成分和/或辅料会被直接接触药品的密封件吸附，造成药品有效成分和/或功能性辅料含量降低，以及理化性质等改变；如无涂层的溴化丁基橡胶塞对丁苯酞注射液中的丁苯酞具有极强的吸附作用，短时间就会造成药品中有效成分大幅度降低。对橡胶密封件用作脂溶性活性成分的包装，要特别关注密封件对药物活性成分的吸附。

再有，某些溶液制剂包装密封件，经长期接触后可能会发生溶胀并导致密封件功能改变，从而影响制剂的临床使用；某些特殊配方制剂包装密封件，经长期接触后可能会变脆并导致密封件的密封性变差，从而影响制剂的包装完整性。

结语

不同的剂型对橡胶材料的类型具有不同的需求，在使用时需要加以选择。在选择合适的橡胶类材料时，应该考虑到药物和橡胶的相互作用，当橡胶材料影响药品质量时，可以考虑对橡胶表面进行修饰(镀膜，覆膜，涂膜)，也可以选用更为稳定的材料。新的材料的运用，为药品包装材料提供了更多的选择空间，例如热塑性弹性体材料的应用，将有利于药品包装和整体制药水平的提升、更有利于药品质量的保障，同时其在环保方面、降低成本方面等诸多方面也具备了十分明显的优势。

参考：

http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2050/227855.html

http://www.cde.org.cn/yfb.do?method=main

http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp?tableId=6&tableName=TABLE6&title=%E6%89%B9%E5%87%86%E7%9A%84%E8%8D%AF%E5%8C%85%E6%9D%90&bcId=124356668446833130885479648128

赵家春, 赵智, 程继刚. 热塑性弹性体在医药包装应用的探讨[J]. 中国包装, 2012, 32(10):46-53.

化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）

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