几种有机溶剂合物在已上市药品中的应用

在药物开发过程中多晶型筛选和评价中，药物稳定无水晶型通常成为优先的选择，因为其在干燥、保存，以及化学计量上比其他晶型更具优势。但若无水晶型在室温常湿下稳定性不如水合物或者无法得到无水晶型，水合物则会作为候选。溶剂合物一般是成药的最后选择，只有在无法找到合适开发的水合物和无水合物的情况下，才会谨慎地选择溶剂合物进行开发。本文介绍几种目前市场上开发成功的非水溶剂合物，供大家参考。

Trametinib(Mekinist，曲美替尼片剂)是葛兰素史克(GlaxoSmithKline, GSK)公司开发的MEK抑制剂，制剂采用DMSO溶剂合物，结构式见图1。2013年5月29日美国FDA批准上市，商品名为Mekinist。该药可用于治疗伴有BRAF(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因)V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

WO2005121142A1专利中公开了曲美替尼DMSO溶剂合物的组合物以及制备组合物的方法，但并无溶剂合物表征数据。EMEA在对该产品进行概述时可以发现，制剂中DMSO量为关键质量因素，稳定性放样过程中发现25°C/60% RH和40°C/75% RH条件下，DMSO量会减小。而5°C/ambient不会引起DMSO 量减小。因而最终制剂的放样温度为2-8℃。据此推测DMSO的加入是为了提高药物的溶解度或者提高药物的稳定性，并在最终制剂中予以保留。期待做过该药的专家分享详细的原因。

图1  曲美替尼DMSO溶剂合物结构

Jevtana(Cabazitaxel Acetonate，卡巴他赛丙酮注射剂)由Sanofi-aventis公司研发，2010年FDA批准其上市。该药是一种微管抑制剂，适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者。卡巴他赛以丙酮溶剂合物作为原料药，结构式如图2。根据专利CN103804323A 描述，卡巴他赛的无水物，在不同湿度下放置一段时间就会变成相应的水合物，根据湿度大小得到的含水量也各不相同，因此，卡巴他赛无水物的稳定性较差。丙酮在药典中属于三类溶剂，为了得到质量稳定可控的原料药，原研厂家应该是不得已而选择了丙酮合物。

图2  卡巴他赛丙酮溶剂合物结构

Farxiga(Dapagliflozin,达格列净片)是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，FDA于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗。达格列净以丙二醇一水合物形式上市，结构如图3。该药物比较特殊，丙二醇不是通常上所谓的有机溶剂，而且有专利CN107445932A称之为共晶。但是因为其组合的特殊性，所以本文做有机溶剂合物处理并予以列举。文献显示无定型达格列净容易吸湿成油状物或转变成其他水合物，因此无定型态的达格列净并不适合成药。原研专利CN101479287b和CN103145773b报道了11种达格列净溶剂合物或者达格列净氨基酸共晶物，但是并没有列举达格列净以丙二醇一水合物的优势，推测其可能属于相对稳定的固体，便于存放，品质稳定可控以及便于制剂。期待做过该药的专家分享详细的原因。

图3  达格列净以丙二醇一水合物结构

Harvoni(Ledipasvir和Sofosbuvir,哈维尼片剂)美国吉利德公司研发的产品，于2014年10月10日被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型1感染。复方中的Ledipasvir(雷迪帕韦)为丙酮合物，结构式如图4。

采用丙酮溶剂合物的原因，因为其具有更高的光稳定性。丙酮合物更高的稳定性，可以保证原料药在制备，储存和运输的时候不被降解。

但是在最终制剂中，Ledipasvir的最终状态并不是溶剂合物。为了提高Ledipasvir溶解度选择Ledipasvir和共聚维酮的1：1混合物作为喷雾干燥的原料(参见专利CN201480000286.1)，采用喷雾干燥的方法将Ledipasvir制备成固体分散体。而Ledipasvir丙酮合物中的丙酮在喷雾干燥后，于60℃的二次干燥期间快速去除，6小时的干燥乙醇的含量为0.08%，丙酮的含量为0.002%(参见专利CN201480000286.1)。可见丙酮在固体分散体制备过程中就被除去了。

丙酮溶剂合物的使用，保证了原料药的稳定性，而制剂过程将丙酮去除，避免了溶剂的毒性，这个过程很巧妙，值得制剂研发人员在新药开发中学习和借鉴。

图4  Ledipasvir 丙酮合物结构

Vosevi(Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir 100 mg/Voxilaprevir100 mg，片剂)美国吉利德公司研发的产品，于2017年7月18日被美国FDA刚刚批准了用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)成年患者，是一种每日一次的单片制剂，含有两种以前批准的药物——核苷酸类NS5B聚合酶抑制剂Sofosbuvir (400mg)和HCV NS5A抑制剂Velpatasvir (100mg)以及新批准的泛基因型HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂Voxilaprevir (100mg)。Voxilaprevir原料药采用的是乙酸乙酯的溶剂合物，结构式如图5，但制剂中的最终状态为无定型。

根据US20170360874A1显示，Voxilaprevir在制剂采用药物和高分子材料形成的固体分散体，所以该药情况和上述的Ledipasvir类似，原料药为溶剂合物，目的是为了提高原料药的稳定性，而制备固体分散体的过程中将溶剂去除了，避免了溶剂毒性。

图5  Voxilaprevir乙酸乙酯合物结构

DarunavirEthanolate (乙醇地瑞那韦，片剂)由蒂博泰克(Tibotec)与杨森制药(Janssen)共同研发，首先于2006年6月23日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后2007年2月12日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，2013年7月9日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由杨森制药在美国上市销售，商品名为Prezista^®。

乙醇地瑞那韦是一种蛋白酶抑制剂，用于治疗成人HIV-1感染，也用于治疗3岁以上儿童的HIV-1感染。须与利托那韦(Ritonavir)或其他抗逆转录病毒药物联合用药。

乙醇地瑞那韦是一种乙醇溶剂合物，结构式如图6，根据EMEA对该产品的描述可以发现，该药物所使用的原料药为乙醇溶剂合物，但是最终的制剂中为药物的无定型态，地瑞那韦在自然状态下为无定型，并且难以形成单晶，选用乙醇溶剂合物应该是为了便于存放，品质稳定可控以及便于制剂。

图6  地瑞那韦乙醇合物结构

新药开发中，有机溶剂合物一般是成药的最后选择，上述的例子中所用的有机溶剂大部分是药典中规定的三类溶剂，属于对人体低毒的溶剂。而且很多情况下，有机溶剂合物方便原料药的储存，保证原料药的稳定性，同时在制剂过程中将溶剂去除，避免了溶剂毒性，值得新药晶型筛选中借鉴。本文分析仅仅基于说明书和专利，可能存在不当或者错误，请大家批评指正，并期待有实际研发经验的专家分享。

参考文献

1.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzI1MTgxMA%3D%3D&idx=3&mid=206753675&scene=18&sn=6b072201d5609150b89fd0335ea6c691

2.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002643/human_med_001772.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

3.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002018/human_med_001428.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

4.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&source=homeMedSearch&keyword=dapagliflozin&category=human&isNewQuery=true

5.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003850/human_med_001813.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

6.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004350/human_med_002153.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

7.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&source=homeMedSearch&keyword=Darunavir&category=human&isNewQuery=true

点击"阅读原文",随时掌握行业动态